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第一节抗病毒药物概述
人类传染病约75%是由病毒引起的,其中严重危害人类健康者有流感、艾滋病、病毒性脊髓灰质炎、乙型脑炎、肝炎、麻疹、非典型肺炎、天花、狂犬病等。
医学史上曾成功地用疫苗接种的方法预防可怕的流行性病毒感染性疾病(如天花、麻疹、脊髓灰质炎、狂犬病等)。
目前临床所用的抗病毒化学药物大多毒性较大,且临床疗效有待提高;生物制剂如疫苗、干扰素和干扰素诱导剂等在病毒感染性疾病的治疗与预防方面仍然占有极其重要的位置。
一、病毒简介
病毒的物质构成:病毒无完整细胞结构,属于非细胞型微生物,仅由单链或双链核酸(RNA或DNA)的核心和外面的蛋白外壳(衣壳,capsid)组成,有些病毒具有脂蛋白包膜(envelope)。病毒体微小,体积20~30nm,可通过滤菌器。
人类目前发现的病毒有4000多种,使人致病的有150种以上。
病毒的复制:病毒没有自己的代谢系统,只能寄生于其它细胞内,利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。病毒的增殖不是二分裂,而是以其基因组(DNA或RNA)为模板,通过转录和/或逆转录、翻译等复杂的生化过程,复制DNA或RNA,合成蛋白质,通过组装产生更多的病毒颗粒。
① 吸附(adsorption)、穿透(ration)侵入易感细胞,
② 脱壳(uncoating),
③ 合成核酸多聚酶,
④ 合成核酸(nucleic acid synthesis),
⑤ 合成蛋白质(protein synthesis)及翻译后修饰(posttranslational processing),
⑥ 各部分组装(packaging and assembly)成病毒颗粒,
⑦ 从宿主细胞释放出更多的病毒体。
病毒体从吸附穿透侵入宿主细胞内到最后从宿主细胞释放出更多的病毒体主要经历以下过程:
二、抗病毒药的作用机制和分类
病毒只能寄生在细胞内,利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。因此,干扰病毒复制,抑制或杀伤病毒的药物常影响人体细胞的复制机制,或通过其它机制损伤人体细胞而产生毒性。研究选择性抗病毒药仍是目前人类所面临的一大挑战。理论上讲病毒复制周期中的每个环节都可以成为药物作用的靶点,目前临床疗效较好的抗病毒药的靶点大多为嘌呤或嘧啶代谢、逆转录酶、蛋白酶和神经酰***酶等。
①按病毒种类分类:
广谱抗病毒药、
抗RNA病毒药、
抗DNA病毒药。
②按病毒所致疾病分类:
抗疱疹病毒药、
抗艾滋病病毒药、
抗流感病毒药、
抗肝炎病毒药等。
③按药物来源和化学结构与性质分类:
化学合成药物、
生物制剂。
抗病毒药的分类有多种:
④按作用机制或靶点分类:
阻止吸附穿透药(抗体antibody)、
干扰脱壳药(金刚烷***)、
抑制核酸合成药(嘌呤或嘧啶核苷类似药、逆转录酶抑制药)、
抑制蛋白质合成药(干扰素)、
干扰蛋白质合成后修饰药(蛋白酶抑制药)、
干扰组装药(干扰素、金刚烷***)、
抑制病毒释放药(神经酰***酶抑制药)等。
与病毒竞争细胞表面受体,阻止病毒的吸附
如肝素或带阴电荷的多糖
抑制病毒穿入或脱壳
如金刚烷***、金刚乙***
抑制病毒反转录
如齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、奈韦拉平、依法韦仑
抑制病毒核酸合成
如利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷、碘苷
抑制病毒蛋白质合成
如干扰素、沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、奈非地韦
⑤.阻断或抑制病毒繁殖的不同阶段而发挥作用
单纯疱疹
带状疱疹
一、抗HIV病毒药
(一)核苷类反转录酶抑制药(NRTIs)
药物:为嘧啶或嘌呤衍生物包括:
齐多夫定、司他夫定、
去羟肌苷
作用机制:
药物被宿主细胞磷酸化生成三磷酸核苷类似物,作为酶的底物,竞争性抑制病毒反转录酶,并被插入病毒DNA,导致其合成终止
第二节抗 RNA 病毒药
齐多夫定
司他夫定
嘧啶
去羟肌苷
嘌呤