蛋白质的并行分子动力学模拟及全电子结构计算.pdf

复旦大学
硕士学位论文
蛋白质的并行分子动力学模拟及全电子结构计算
姓名:张莉莉
申请学位级别:硕士
专业:凝聚态物理
指导教师:叶令;周林祥
20040420
摘要利用并行分子动力学的计算机模拟和蛋白质分子全电子结构计算,来研究蛋约『斓鞍缀屯砍趸缁附蟹肿佣ρD狻Mü苑骄灰埔约一系列自由能非线性指标的分析,验证了准弹性中子散射实验的结果:温度韵率保街值鞍字实男形6急硐治@嗨朴谛痴窆烫宓脑硕坏拓扑结构计算,研究了拗菩阅谇忻傅娜让舾行酝槐涮錚的活性。通过比较不同温度下这四个氨基酸残基所占有的前线轨道能级与最高占有轨关键词:蛋白质,并行分子动力学,动力学相变,全电子结构计算,前线轨道,白质分子的结构、动力学性质和生物活性。这里,主要包括了以下两个方面的工保鱿至嗣飨缘亩ρ啾洌敕切痴裨硕2⑶曳⑾炙环境对此动力学相变起着重要作用,而这个相变温度很可能与酶的活性有很大关联。岷系鞍字嗜ǖ缱咏峁辜扑惴椒ā⒉⑿屑扑惴肿佣ρD夂偷鞍字时砻娴证明了实验中确认的龌钚晕坏悖和虐被岵谢徊道能级差的变化,找出活性随温度变化的规律。活性作:高于约在约中文摘要
,,.甅.,.甀,甦.,/瑃築,,,,,琭琣英文摘要.
——胁/引言努力,于是一门新兴的交叉学科——生物信息学应运而生。幼,世纪是生命科学的世纪,生命物质和生命现象成为科学家研究的重要对象。尤其是在历时年、耗资数十亿的著名的人类基因组计划虺艸だ瓿珊螅蠡蚴贝A诵蚰弧C娑酝缡菘庵谐几何级数增长的核酸和蛋白质序列、结构的信息,我们需要多学科工作者的共同凇豆赜谏镅а芯磕J降淖1洹芬晃闹兴档模镅研究的出发点将转变为理论的,科学家从理论推测出假定,然后再回到实验室去验证这些理论和假定。现今,生物信息学研究者们以核酸、蛋白质等生物大分子数据库中的资料为主要对象,以计算机的硬件、软件和网络为主要工具,以数学、物理、计算机科学为主要手段,对庞大的原始数据和资料进行收集、分析、整理和解释,使它们成为具有明确生物意义的生物信息。已构建的数据和信息系统,例如基于关键词的数据库查询系统,基于序列相似性比对的数据库搜索等,为进一步的研究工作,如分子模拟和设计、药物设计和基因组序列外显子、内含子、启动予识别等创造了良好的信息平台和交流环境。生物信息学的研究重点主要体现在基因组学和蛋白组学两方面。在人类基因组图谱公布以后,研究重点从基因转向了蛋白质。为什么人类的基因仅比果蝇这样的低等生物多两倍,却有如此复杂的生命活动呢鞍字示褪谴鸢浮V挥懈闱宄鞍字实慕峁购凸δ埽沂境銎湓谏疃的作用,才能进一步开发出诊断疾病的新方法和治疗疾病的新药物,这项研究对于全人类的健康和制药产业的发展都有非凡的意义。诚然,蛋白质的研究方法有很多,为什么如今分子动力学生物学不再是仅仅基于观察和实验的科学。正如本文开头所引用的诺贝尔奖得主”加瓵.’’船..
,简称D饣岢晌W罨『椭匾5姆椒ㄖ荒最根本的原因是,蛋白质的功能主要决定于其结构,而分子动力学是研究物质结构的学科,为蛋白质研究提供了有效的手段。其优势体现在如下三个方面。第一,随着更多更大更遵循着摩尔定理’不断发展,并且各种并行分子动力学软件也在不断更新。这为研究蛋白质这样的复杂生物大分子提供了良好的硬件和软件环境,能够计算的分子总数越来越大,方法越来越好坪母慕,模拟的时间嚼丛匠ぁ5诙肿佣ρD饽芄惶峁┝W釉硕媸奔浔浠淖实验上通过湎呔逖苌渲荒懿獾健翱!焙汀肮亍绷礁鲎刺钦鼋氲第三,模拟是一个人为控制的过程,不会受到实验上一些条件的限制。我们曾经通过替换一种酶分子药物设计的初衷。当然,并不是说分子动力学模拟可以完全脱离了实验,毕分子动力学帮助我们从原子分子水平去探索生命现象的奥秘,这列于生物学的研究是跨出了一大步。然而,在大多数生物化学过程中,如光合作用、酶促反应、生物体内信号传递,都与电子传递有关,这就需要从电子的层次来认识生命活动。而且,生物大分子是高度组织的分子体系,在生命活动中是以整体来作用的,每部分之间都互相影响,所以对蛋白质做整体量子化学计算就显得十分的重要了。计算生物大分子的整体电子结构,这跨出了更大的一步。传统的量子化计算机发展速度很快,遇到蛋白质这样的高分子,常规的量子化学计算方法仍然难以胜任。比如,猪胰岛素是最小的蛋白质分子之一,只有鲈雍个电子,采用极小基集合做从头计算,需要个基函数,由此可见计算量是惊人的。因此,对于蛋白质这样的生物大分子有必要利用新的计算方法,使这种整体量子化学计算在当前的计算机上可以实现。本文谈及的两个课题就用到了并行计算分子动力学模拟和全电子结构计算。首先,第一章中简单介绍了蛋白质的基本复杂的生物大分子结构被测定和存入网络数据库,计算能力更强的超级计算机正详尽的信息,甚至能回答实验上所不能回答的问题。例如,使蛋白质正确折叠的伴随体诜