【基金标书】2010CB529200-基于系统生物医学基础的白血病临床转化研究.doc

项目名称:
基于系统生物医学基础的白血病临床转化研究
首席科学家:
韩泽广上海交通大学医学院附属瑞金医院
起止年限:
2010年1月-2014年8月
依托部门:
上海市科委
一、研究内容
-M2b亚型以及CML发生、发展和转归过程的系统生物医学分析:运用系统生物医学的理论和技术,综合来自白血病细胞模型、动物模型和临床样本的基因组、表观基因组、转录组、蛋白组和代谢组学数据以及其他生物学实验和临床研究数据数据,发现和鉴定包括致病融合基因PML-RARa、AML1-ETO和BCR-ABL在内的有害遗传和表观遗传变异,遗传和表观遗传调控网络失调特征,细胞分子信号系统和代谢途径失衡表现,揭示引起造血细胞恶性增殖、分化受阻的分子机制。在此基础上,构建疾病发生、发展和转归过程中的动态生物信息相互作用网络结构和数学模型,发现其关键节点;并结合随机动力学方程组对白血病细胞所处不同“平衡态”做出符合系统生物医学的诠释;
、药理作用机制诠释、新型治疗药物发现和治疗方案设计及临床转化研究:利用APL细胞模型、动物模型和临床样本阐明其在有效药物(全反式维甲酸和三氧化二***)处理过程中生物信息相互作用网络和调控网络的动态变化,运用系统生物医学理论深化对APL治疗药理作用的全面认识,力争发现白血病治疗的一般规律和原理;重点进行AML-M2b和CML靶向治疗的研究,进一步发展靶向治疗的理论,研究天然产物冬凌草甲素和毛萼乙素对AML-M2b亚型细胞模型和动物模型的治疗药理作用,阐明这二种药物或其衍生物对致病融合基因AML1-ETO及其相关作用网络的调控机制,为开发AML-M2b型白血病新型治疗药物奠定基础;基于系统生物医学理论为CML治疗设计新型治疗方案,并探讨其临床转化可行性;同时对生物信息相互作用网络结构的关键节点分子进行系统性干预,开展药物靶标筛选和鉴定。
、新模型和新理论研究:系统生物医学为一新兴学科,亟需发展相关新技术、新模型和新理论并应用于包括白血病在内的复杂性状疾病研究。除完善和发展基因组、表观基因组、转录组、蛋白组和代谢组学等高通量“组学”相关技术平台外,还要研究和开发基于单细胞分离基础上的全新研究策略以及蛋白组学芯片等新技术、新方法;发展计算机整合、模拟和疾病数学模型构建方法;探讨物理学理论、进化论等应用于系统生物医学研究的可行性,为系统生物医学理论创新奠定基础。
二、预期目标
(一)总体目标:
以我国有深厚研究积累和特色的白血病APL和AML-M2b亚型以及CML为研究对象,运用系统生物医学的理论和技术方法,整合由基因组、表观基因组、转录组、蛋白质组、代谢物组研究获得的“组学”生物信息数据以及其他生物学实验和临床研究数据,阐明疾病发生、发展和转归的规律和调控机制,建立基于系统生物医学理论的疾病数学模型;基于该理论阐明白血病有效治疗药物的药理机制,筛选和鉴定新型药靶,研究和开发新型药物及新型治疗方案,发展靶向治疗的理论,力争在白血病靶向治疗方面取得新突破;同时完善和开发系统生物医学和转化医学相关新技术、新模型和新理论研究,促进多学科交叉研究,为提高我国生物医学研究整体水平和国际影响力作出贡献。
(二)五年预期目标:
构建白血病APL和AML-M2b以及CML亚型发生、发展和转归过程中动态生物分子相互作用网络和调控网络模型,并建立1种以上白血病亚型的数学模型。
进一步发展基于系统生物医学理论的白血病靶向治疗理论并应用于临床治疗实践以及新型药物研究和开发,初步提出2-3个新型治疗方案或候选药物。
建立和完善系统生物医学相关技术平台和技术体系,研究和开发有自主知识产权的系统生物医学和转化医学相关新技术、新模型和新理论。
通过本项目的实施,培养一批能够进行系统生物医学研究和攻关的优秀中青年学术带头人和科技骨干,形成一支精干的队伍。
在国内外一流学术刊物上发表论文30-50篇,出版专著1-2部,申请专利10-20项。
三、研究方案
1)总体思路:
白血病是一种造血干/祖细胞恶性增值并伴有分化受阻的恶性疾病。由于多种遗传物质变异导致了系统网络及其调节调控机制的失控,并逐渐形成不同于正常造血细胞的强健(robustness)的网络和调控体系,因此必须了解这个新体系中的网络构成元件以及其相互作用关系,即解析其生物分子信息的组份,包括基因组变异、表观遗传变异、转录组、蛋白质组和代谢组成份以及这些分子信息所构成的网络和调控机制,利用计算生物学、物理学理论并结合进化论观点模拟网络的动态变化,确定关键节点分子;并利用干预手段,包括有效药物干预,了解系统的反应模式,探讨靶向治疗、联合治疗方案和新型药物开发的可行性并提