【策略】吴孟超：肝癌分子病理诊断新思路与临床治疗新策略.doc

【策略】吴孟超：肝癌分子病理诊断新思路与临床治疗新策略
全球每年新增和死亡肝癌病例的50％以上都发生在中国，我国已是世界上肝脏恶性肿瘤发生率和手术切除率最高的国家。仅我院病理科迄今已完成了4万余例肝胆肿瘤的病理诊断，其中肝脏恶性肿瘤超过80％，居前2位的分别是肝细胞癌(HCC，86％)和肝内胆管癌(ICC，8％)。在肝脏外科基本解决了手术切除技术之后，肝癌的生物学特性就成为临床提高远期疗效最受重视的因素之一。
肿瘤的分子病理诊断主要担负两大任务：一是明确肿瘤的性质和组织发生，但目前常规病理手段已基本能够解决肝癌的诊断问题；二是靶向药物的分子靶点检测，但目前对肝癌分子靶点检测的治疗意义仍不明确，还做不到在分子靶点检测的指导下筛选治疗对象和预测疗效。因此，如何开展肝癌的分子病理诊断就需要有新思路。进入21世纪以来，肝癌分子病理学在诊断理念、诊断模式、诊断内涵和诊断技术等方面进行了积极探索并取得了一些新的进展。本文拟结合笔者的工作，对相关进展做简要评述。 一、HCC分子分型 筛选生物学特性相关分子标志物始终是肝癌研究领域的中心课题之一，据此可将HCC分为高侵袭性和低侵袭性、高复发风险和低复发风险、短期生存和长期生存以及对治疗方案敏感和不敏感等亚分子组。有研究表明，表皮生长因子受体(EGFR)与早期复发、肝细胞生长因子与预后和转移、转化生长因子---
β(TGF-β)与侵袭能力、肝细胞核因子3A /3B与转移潜能、细胞增殖上调因子(URGCP)和微小RNA-155与预后具有较好的相关性。但单个标志物可能还不足以评估HCC复杂的生物学特性，Nauh等从HCC组织中筛选出一个5基因指数(HN1，RAN，RAMP3，KRT19和TAF9)，显示具有良好的评估预后价值。鉴于HCC具有高度异质性，综合其形态特点和基因特征的评估体系也许更能反映HCC的生物学特性。为此，Srivastava等建立了一个由“形态参数+分子标志”的预后判断指数体系( X CD31)+( Xp53)+(×AFP)+(×CD44)+(×瘤体直径)+( X血管侵犯)。结果显示，高指数组患者的总生存期和无病生存期均显著差于低指数组者(P 二、ICC分子分型 ICC具有不同于HCC的发病机制和生物学特性，因而需要建立ICC特异性的分子分型体系。Sulpice等发现，ICC的间质细胞可呈现特征性的基因变异，其中骨桥蛋白(OPN)、TGF-β2和层黏连蛋白与患者的总生存期密切相关，而OPN是一个独立的预后因素。Sia等采用基因表达谱和突变分析技术，将ICC分为2个亚型：Ⅰ．炎症型：以炎症信号转导通路激活，过表达细胞因子和STAT3为特征，复发率低，预后较好；Ⅱ．增生型：以肿瘤信号转导通路激活(如KRAS和EGFR)为特征，侵袭性强，复发率高，预后差，适合多激酶抑制剂分子靶向治疗。Andersen等发现，KRAS突变型胆管癌对酪氨酸激酶抑制剂治疗具有耐药性。由此可见，ICC的分子分型是科学设计治疗方案的重要理论依据，有望使患者治疗获益最大化。 三、HCC分子克隆检测 术后复发性肝癌(RHCC)是来自残癌复发还是新生肿瘤? 这个问题对于科学制订治疗方案和判断预后十分重要，但常规方法难以准确区分RHCC的克隆起源方式。例如，目前