2021年2021年度NFκB信号通路讲义.ppt

主要内容
★背景介绍
★ IKK复合物的上游信号
★ IκB激酶的结构和激活方式
★ IκB蛋白的作用
★ NF-κB的转录调节
2021/1/25
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NFκB信号通路

1. NF-κB信号通路
2. NF-κB家族
3. IκB蛋白家族
4. IκB激酶复合物
NF-κB信号通路激活对肿瘤发生
发展的影响
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NFκB信号通路
背景1
NF-κB信号通路
最基本的NF-κB信号通路，包括受体和受体近端信号衔接蛋白， IκB激酶复合物， IκB蛋白和NF-κB二聚体。
当细胞受到各种胞内外刺激后，IκB激酶被激活，从而导致IκB蛋白磷酸化，泛素化，然后IκB蛋白被降解， NF-κB二聚体得到释放。然后NF-κB二聚体通过各种翻译后的修饰作用而被进一步激活，并转移到细胞核中。在细胞核里，它与目的基因结合，以促进目的基因的转录。
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NFκB信号通路
NF-κB经典和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路和非经典信号通路的主要区别就在于：
☆在NF-κB的 经典信号通路中， IκB蛋白的降解使NF-κB二聚体得到释放。
☆而在NF-κB非经典信号通路中，则是通过P100到P52的加工处理，使信号通路激活。
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NFκB信号通路
NF-κB家族
背景2
NF-κB家族由P50、P52、P65、c-Rel和RelB五个成员组成。它们分别由NFKB1, NFKB2, RELA, REL和RELB基因进行编码。
它们都具有一个N端Rel同源结构域（RHD），负责其与DNA结合以及二聚化。
另外,在P65、c-Rel和RelB中，存在着转录激活区域——TAD，对基因表达起正向调节的作用。 P50和P52不存在转录激活区域，它们的同型二聚体可以抑制转录。
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NFκB信号通路
NF-κB二聚体的存在方式
NF-κB二聚体与IκB蛋白结合
NF-κB二聚体与DNA结合
NF-κB二聚体结构
★ 氨基末端为免疫球蛋白相似区域，对某一种形式的κB位点具有选择性。
★ C-末端疏水区域提供NF-κB各亚基之间的连接。
一般， NF-κB是以二聚体的形式存在的，而它的二聚体又有两种存在方式。
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NFκB信号通路
背景3
IκB蛋白家族
IκB蛋白家族包括七个成员：IκBα、IκBβ、 IκBζ 、IκBε、Bcl-3、p100和p105 。
作用：在细胞质中与NF-κB二聚体结合，并对信号应答具有重要作用。
IκB蛋白的结构特点：存在锚蛋白重复区域（即多个紧密相连的钩状重复序列，每个重复序列含有33个氨基酸 ）。
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NFκB信号通路
背景4
IκB激酶复合物
IKKα/IKK1 (CHUK)
IKKβ/IKK2(IKBKB)
调节亚基 NEMO
☺在特定的NF-κB 信号通路中，IKKα和IKKβ是选择性需求的。
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NFκB信号通路
背景5
NF-κB信号通路激活
对肿瘤发生发展的影响
1. NF-κB信号通路激活对肿瘤发生发展的促进作用。
※NF-κB 所致的GADD45α和γ（生长抑制DNA损伤基因）联合表达下调是很多肿瘤细胞逃逸凋亡机制的关键步骤。
※NF-κB 还可上调CyclinD1（CCNDI） 等基因的表达, 促进细胞生长。
※NF-κB 激活对肿瘤的转移具有明显的促进作用。
- κB信号通路激活对肿瘤发生发展的抑制作用。
※RelA(p65) 亚基在p53- 介导的凋亡过程中具有重要作用
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NFκB信号通路
很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB 信号通路的激活,如：促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1 ,细菌脂多糖(LPS) ,T 细胞及B 细胞有丝分裂原,病毒双链RNA 以及各种物理和化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生的胞内早期信号途径各不相同，但一般认为,大多数此类胞外刺激起始的信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个传递过程中，衔接蛋白起着重要的作用。
二. IKK复合物的上游信号
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NFκB信号通路