OKY-046英文译文.doc

血栓素合成酶抑制剂奥扎格雷在家兔体内的药动学与药效学研究摘要:通过静脉给药、口服给药、直肠给药三种方式研究奥扎格雷(一种特异性血栓素合成酶抑制剂的药代动力学和药效学特性。每次给药后测定血浆TXB2(一种药理学标记物,是TXA2的稳定代谢产物)水平。三种方式给药后反应迅速发生,在30分钟内可测得血浆TXB2减少。由于直肠给药后,药物吸收迅速且药效持续时间长(.,Tmax为20min;生物利用度为100%),认为直肠给药是奥扎格雷理想的给药途径。把药理学参数代入Emax模型中,%。这些药效学参数被代入数学方程中,从而得出静脉给药、口服给药及直肠给药(低剂量50mg和高剂量200mg)后假想的奥扎格雷PK/PD范围,这是一个理论值与实际值的成功结合。这个PK/PD模型可以用来优化奥扎格雷临床用药量。关键词:奥扎格雷;血栓素合成酶抑制剂;药动学;药效学;家兔。奥扎格雷,化学名:反式-3-[-4(1H-咪唑基-1-***)苯基]-2-丙烯酸,一种特异性血栓素合成酶(TXA2)抑制剂。现在有两种剂型上市,分别为片剂和注射剂。前者用于治疗哮喘,后者用于改善脑血栓所伴随的运动障碍(2、3)。奥扎格雷栓剂在家兔体内直肠吸收已有报道(4)。对于奥扎格雷在人体中由静注及口服给药的药动学和药效学研究也有报道(5、6)。但是奥扎格雷药动学与药效学相互作用关系(PK/PD)还没有全面细致的报道。在这里我们静注、口服、直肠给药三种方式来探讨一下奥扎格雷在家兔体内的PK/PD相互作用关系,近而建立一个精确的描述奥扎格雷PK/PD关系的假想模型(7)。奥扎格雷的药代动力学可以由血清中TXB2(TXA2的稳定代谢产物)的水平来表达,它是血栓素合成酶抑制剂的药理学标记。家兔是用来研究奥扎格雷表达的理想动物模型。传统对血栓素合成酶抑制剂药物代谢动力学的研究方法,必须获得药物在血小板中分布情况,然而预知的时效曲线不利于数据的观测(8)。在本实验中,我们建立的实验方法只需得到药物的血药浓度和血清中TXB2活性即可。这两个数值能很容易用临床检测仪器测得。在这个药物代谢动力学模型中,假定TXB2以零级速率常数合成(Rsyn),以一级速率常数降解(Kdes),而奥扎格雷通过(Rsyn)形式抑制TXB2产生。因此,奥扎格雷药代动力学模式与抗凝药的药代动力学模式相似,如:华法林(9),纤维蛋白原抑制剂;L-703014(10);和醛糖还原酶抑制剂AL-1576(11)。试剂与方法实验试剂:盐酸奥扎格雷粉末、盐酸奥扎格雷片(Domenan)从日本Kissei公司购买;奥扎格雷钠粉末从日本Ono公司购买、WitepsolH-15从日本Maruishi公司购买;TXB2分析试剂125I-RIA从新英格兰中心购买(美国标准);其它试剂使用商业流通的分析纯试剂。制备:静注用药由奥扎格雷钠溶于生理盐水中制得;奥扎格雷栓剂按描述的熔融方法制得(4)。血浆蛋白结合率:奥扎格雷浓度在家兔血浆中为1-10μg/ml时用微分系统(Centrifree,Amicon,MA,美国)测定奥扎格雷血浆蛋白结合情况。实验动物:纯种日本白兔,雄性,-。给药方式:一组家兔(三只)使用静脉给药,口服给药,直肠给药(200mg)三种方式交叉给药,