非无菌药品：实施新版GMP技术性问题答疑.pdf

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风险,因此,通常情况下,宜根据风险情况,将二段分开设置。626、水提醇沉时会使用乙醇,属于第三类有机溶剂,需要在浸膏或制剂产品中增加残留溶剂限度吗?答:请咨询注册主管部门。627、提取用的管道可否用过滤蒸汽清洁、灭菌?答:可以,但不一定必要。美国PDA第61号技术报告(2013)即有这方面的说明。然而,灭菌应有专门的管路设计,需要疏水器,通常提取没有必要采取无菌药品同样的方式处理。参见下题的说明。628、提取输送浸膏用的管道(30m长,通到制剂洁净区)用蒸汽冲洗后,再用饮用水洗,行否?答:对627,628二个问题作如下说明::..A)提取用的管道和提取输送浸膏用的管道都是工艺管道。通常非无菌口服制剂的工艺管道是只需要清洗,不需要灭菌。B)CIP清洗一般先采用清洁剂,再采用符合要求的工艺用水来清洗。清洗的SOP要通过清洁验证。C)PDA有一个技术报告,TR61,SIP涵义可以是降低生物负荷,也可以是灭菌。如果蒸汽有利于清洗管道中粘度较高的残留,可采取提问中的形式(用蒸汽处理,以降低残留物及生物负荷)。D)提取输送浸膏用的管道的最终清洗用水应该和下一步制剂的工艺用水的质量相同。非无菌药品:实施新版GMP技术性问题答疑(二十七)629、采用一次总混的片剂,若分成几锅进行包衣,是否还算做一批?答:规范第312条(二十七)规定:批经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。对于一次总混的片剂分几锅包衣而得的成品,同时要考虑包衣是否具有特殊用途,如果只是一般性包衣,如薄膜衣,具有均一质量特性,可视为一批;如果是功能型包衣,如:肠溶衣,则要考虑具体情况以确定是否需要分批。630、提取输送清膏用的30m长的管道可否中间不用快装连接,放坡度,到制剂车间再用快接?答:提取输送清膏用的30m长的管道可采取快装连接,以方便分段清洁;也可采用贮料罐运输的方式,这完全要看被加工物料/产品的特性来确定。631、2010版GMP第116条规定:配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核,并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后,复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次?复核记录是否需要单独记录称量复核的数据吗?答:独立复核的目的在于保证复核操作的可控性,以最大限度降低称量和配料操作过程中可能产生差错的风险。独立复核可以通过不同方式来实现,复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核,如:物料是否正确,称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验,计算是否正确,称量记录是否准确、完整,打印记录的签字确认等。企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自己的有效的、具有可:..操作性的独立复核方式,以确保所配制的每一物料及其重量(或体积)能够避免混淆、差错。632、?答:无菌生产对压缩空气有特殊要求,一般会在使用点的终端安装无菌过滤器。非无菌产品对提取输送物料用的压缩空气的洁净标准通常参照下一步生产区的空气洁净度标准。非无菌药品:实施新版GMP技术性问题答疑(二十八)633、直接入药的药材细粉的灭菌可采用湿热加压灭菌或辐照灭菌或微波干燥灭菌的方式吗?需作相应的验证吗?答:这应当在产品研发时解决,不应放到正常生产时才来解决的问题,尤其是辐照灭菌。此外,应当切记“质量风险管理”的原则,看这类工艺对产品的影响。如有经验数据,也可按经验数据进行风险分析。从所提问题看,对验证的概念并不很清楚,例如,你说验证,那验证合格的标准是什么?其实,所提问题是“寻找适当的工艺方式”,这应是确立设计空间的过程,至少它是方法开发的过程,尚不是验证阶段的工作内容。蒸汽灭菌一般不适合于药材细粉,因灭菌过程中会产生冷凝水,如将细粉密封后再灭菌,则蒸汽又难以穿透细粉;微波干燥通常可在药材前处理中使用(清洗后干燥),但微波是不均匀的,还可能造成局部过热,因此,需要设计方案,通过验证,确定适当的工艺条件。634、已进行D级洁净级别改造的口服固体制剂车间,在申报新版GMP认证时,是否需要法定的药品检验部门出具检测报告证明达到D级要求?答:如果企业按照D级区进行设置,则须证明相应洁净区环境达到了D级,但是否需要法定部门出具检测报告并非GMP的强制要求。635、前处理后中药饮片的检验:中药材是经过检验合格的,仅通过洗、润、切制或破碎处理成饮片,还需再按饮片标准检验吗?答:你的产品做什么用处,如作为中药饮片处理,给第三方,当然需要检验;如是自用,则你的工艺过程是否适用于预期目的,也应有数据支持;若工艺通过:..(RealTimeReleaseTesting)的概念,即不再检验,根据工艺参数作出决定。、提取1批浸膏、芳香水贮存后可否用于2批制剂的生产?若用于2批制剂的生产需再次搅拌混合后再分成2批吗?答:第一题:应当可以。第二题提得不是十分明确,应从保证产品均一性的目标来设计工艺。非无菌药品:实施新版GMP技术性问题答疑(二十九)637、2010版GMP第114条规定,原辅料应当按照有效期或复验期贮存。贮存期内,如发现对质量有不良影响的特殊情况,应当进行复验。请问是不是有效期内的原辅料还需要制定复验期定期进行复验吗?例如某个原料已由生产厂家标示有效期为5年,在这5年的有效期内,是否还需要制定复验期定期进行复验?答:原辅料的有效期和复验期均是基于稳定性实验数据而制定,因此在有效期内通常不需要复检。企业基于对原辅料的质量管理,对于已经建立有效期的原辅料,应根据其特点并结合实际在库的贮存、使用等可能对稳定性(吸潮、结块、降解等)有影响的活动来制定相应复验周期,并定期进行复验;完全符合供货商贮存要求的原辅料,在规定有效期内,通常没有必要定期复检。638、由于预处理有损耗,所以制剂中的配料、预处理,是否应在预处理后进行配料?答:企业应对具体品种的预处理损耗进行风险管理;通常应在预处理后配料。639、关于回收:充填、压片后剩余的合格尾料,可以加到下一批的总混中做回收处理。但颗粒剂的头子、细粉可否粉碎后重新制粒,做为回收处理?答:尾料的处理,参见规范总则第134条的原则来处理。要考察尾料对制品影响的风险。在尾料处理上,要特别注意避免2007年6月,上海华联制发生硫酸长春新碱尾料=>注射用甲氨喋吟及盐酸阿糖胞昔,造成重大质量事故的风险。:..1)进入D级区的物料脱外包装后是否需要消毒后才能进入?(2)物料脱外包装后进入气锁缓冲间是否需要自净一段时间后才能进入D级区,如果需要自净,时间一般多长时间?答:1)GMP没有明确规定物料进入D级区经脱外包装后是否需要消毒,因此消毒”不是必须的程序,企业可根据自身生产线、产品、物料的具体情况自行规定。2)新设计中,在物料气锁间通常都设置了送、回风,物料脱外包装进入气锁间后,应有一个缓冲时间,具体时间长短,可通过对悬浮粒子的监测予以确定。此外,应注意,ISPE对非无菌药品的要求,C(控制而无法定级别)考虑了风险,在物料非暴露时,空气对物料污染的风险是比较小的;直接接触产品的容器或内包材料等的清洁状况才是最重要的。在实施GMP时,应执行质量风险管理的方针。非无菌药品:实施新版GMP技术性问题答疑(三十)641、待包装产品必须制定质量标准吗?制定了必须等检验报告吗?中间产品结果用于成品检验如何操作?答:通常应根据品种制订一些必要的工艺控制参数,但不一定称“质量标准”。如果工艺参数在规定范围,而且有长期积累的数据支持,不一定要检验,也不要等检验结果。中间产品的结果是否可用于最终产品,这要看情况,例如,片子的硬度,中间控制的取样次数多,结果更有代表性,当然就可以作为成品检验的结果。这种做法,在欧盟的指南中称作“实时放行”。642、原辅料仅采用核对标签的方式可行否?还是必须每件都要进行鉴别?答:这要看物料对产品的影响及来源,如是本企业生产的主药,可采用标签核对的方式。另外,每件鉴别主要是针对注射剂而言的。每件,可以是一个托盘,不一定是每个很小的包装单位,这也需要按质量风险管理的原则去考虑。643、外用液体制剂(聚维***碘溶液)本身是一种广谱消毒杀菌药,2000版药典微生物限度检查是按剂型要求的,GMP规范对生产厂房空气洁净度级别也是按剂型规定,故在98版GMP背景下其生产厂房设计级别为30万级,但2005版药典微生物限度检查要求按用途进行,规定用于烧烫伤的药物必须满足无菌要求,而GMP规范对空气洁净度的要求按剂型进行,请问,象聚:..生产厂房的空气洁净度应如何把握?答:以前的规定已成了历史,应按现行要求来考虑。药品生产厂房洁净级别设置主要依据其相应剂型工艺以及给药途径以确保其质量符合相应的用途要求,该产品的生产亦应遵循此原则,即洁净级别的设置需确保其产品最终符合无菌的要求,其设置是选择B+A或是C+A的方式,应在对洁净系统进行风险评估的基础上确定。644、每件物料和产品都需要粘贴相应的物料信息标识吗?答:标识应以防止混淆和差错的有效性来考虑;在具体操作中,对每个中间环节的小包装通常不一定要有标识,可采用一个大容器或托盘为单位进行标识。非无菌药品:实施新版GMP技术性问题答疑(三十一)645、待验的方式采用围绳活动的方式是否有效?还是需要有栅栏?答:围绳如能做到如机场安检那样的管理水平,也是可以的,不一定用栅栏。646、按GMP的通行要求,中药材的前处理、提取、浓缩和动物脏器、组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开。请问:这里的严格分开”如何理解?中药材前处理的拣选,清洗,烘干,粉碎等步骤,是否可以和制剂车间在同一建筑物的不同楼层布局?答:可以在同一建筑的不同楼层布局,但前处理步骤的产尘、以及蒸汽所产生的高温高湿等,不能影响制剂车间。647、实验室使用的化学试剂需要进行质量确认吗?可否至采用核对标签的方式?答:通常采用核对标签的形式,进口试剂通常有articleNo,这个编号的内涵包括质量标准,作为一个企业来说,一般不可能有能力对试剂全检,也说不上质量确认。如果因为检验结果不符合要求,出现OOT的情况,则应进行偏差调查。648、物料有效期或贮存期:化学原料及辅料均有有效期,中药材在规定的贮存期内使用,是否必须制定复验期?答:由企业根据质量风险管理的结果来确定,通常不需要制订复检期。非无菌药品:实施新版GMP技术性问题答疑(三十二)649、验证涉及工艺验证、系统验证、清洁验证、设备验证等。没有发生任何变更的情况下,哪些可以做回顾性验证哪些又可以不做呢?:..在生产一定周期后,应进行再验证,再验证的方式不一定与初期验证完全相同,许多系统可采取回顾性验证的方式。无菌药品生产中的灭菌工艺及培养基灌装试验,因其重要性而不得采用回顾的方式。回顾性验证所用的批次是连续生产的批次,并不局限稳定性试验的批次,持续性时间可以是一年,也可以是半年。、对于持续稳定性考察的条件,药典上只有温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%或温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%,那么阴凉储存的药品选哪个条件进行考察呢?答:药典提出的要求是原则要求,它可以提供产品贮存稳定性方面的信息,但最终还是要按标签规定的条件来证明贮存条件的合理性。651、持续稳定性考察条件是按药品标签所标示的贮存条件(阴凉库与常温库之分)还是一律按长期稳定性考察条件(温度25±2℃,RH:60±5%)进行考察?答:同上。652、2010版GMP附录:中药制剂第四章第11条中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作,并在线进行清洁,以防止污染和交叉污染。采用密闭系统生产的,其操作环境可在非洁净区;采用敞口方式生产的,其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。是不是中药提取过程的物料收集、转移、中间产品投料等都不能暴露在一般生产区?答:按照药品GMP的原则生产过程应当尽可能的防止污染和交叉污染,对于中药制剂来讲,条款本身要求中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作,企业应根据实际的生产工艺情况并结合质量风险管理的原则进行设计。