基于Aβ学说的抗阿尔茨海默病药物研究进展.pdf

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抗体不同,24例接受CADl06治疗的患者中有16例(67%),ABvac40不结合APP,防止潜在毒性抗原抗体复合队列2接受治疗的22例中18例(82%)出现了符合物在神经元和其他表达APP的细胞周围积聚。I期预先规定的应答阈值的A口抗体应答,且没有出现临床研究结果表明,ABvac40可以引发一致而特异被认为与研究药物有关的严重不良事件,,减少了脑和耐受性,但仍需要更大规模的试验和额外的剂量内A届的产生,同时患者均未检出事件性血管源性调查来确认其安全性和有效性Do]。2020年6月,其水肿、脑腔积液或微出血。该疫苗表现出了良好的Ⅱ/Ⅲ期临床研究被宣告终止。安全性和耐受性,其Ⅱ期临床试验仍在进行中【31]。Solanezumab是一种人源单克隆抗体,靶向中央与主动免疫疗法不同,被动免疫是以A口为靶的A/313—28区。在小鼠中可减少大脑中A口斑块沉点,通过向体内注射A届抗体,识别Ap的不同抗原积,并且与血浆A口积累密切相关。Ⅱ期研究显示,表位来清除脑内沉积的A口。相比于主动免疫,被动使用Solanezumab治疗12周后,血浆总A,840(淀粉免疫虽需反复注射抗体,但在发生严重不良反应时样斑块A届的次要形式)和A/342(淀粉样斑块Ap的可以及时停止。因此,被动免疫具有更强的可控性主要形式)的浓度增加,且在脑脊液CSF中游离和安全性[321。A/342呈剂量依赖性增加,游离34340呈剂量依赖性Aducanumab(BIIB037)是一种选择性靶向A口降低,原因尚不清楚。在为期12周的Ⅱ期临床试验的人源单克隆抗体,特异性识别纤维化A届和A届寡和随后1年的随访中,Solanezumab在轻度至中度聚体[33]。在1项为期1年的双盲、安慰剂对照的IbAD患者中是安全和可耐受的[41]。在1项Ⅲ期临床试期随机试验中,Aducanumab可以剂量和时间依赖验,轻度AD的受试者在为期18个月的试验中每4的方式降低脑内A口,能部分清除轻度患者的斑块并周接受400mg的Solanezumab或安慰剂静脉输注,减缓阿尔兹海默病患者的恶化速度,保护其认知能治疗组与安慰剂组之问并未出现认知能力的差异。力[艄51。在近年来的2项Ⅲ期试验的初步数据显示,正在进行的其他Ⅲ期临床试验的结果将有助于确Aducanumab没有达到主要终点,但在进一步分析定该药物的临床意义[42]。后.Ⅲ期试验EMERGE结果显示,。尽管临床试验结晚期糖基化终产物受体(receptorofadvanced果具有颇多争议,上市过程遇到重重阻碍,glycationendproducts,RAGE)属于免疫球蛋白超家Aducanumab在2021年获得FDA批准,成为20年族,在中枢和外周多种细胞中均有表达。RAGE可通来首个治疗AD的新药物。,最终隆抗体,靶向A/316—24区域[36]。。加速AD的病理进程[431。因可与A口单体和寡聚体结合,保护神经元免受寡聚此,抑制RAGE可以促进脑内A口转运及清除。体诱导的毒性作用。小鼠体内研究表明,CrenezumabAzeliragon(TTP488,见图4)是可口服的小分子在体内选择性结合至含有高浓度的有助于神经元RAGE抑制剂,对RAGE具有高度亲和力和特异和突触功能障碍的可溶性寡聚A口斑块的核心周围性,可能有助于AD的治疗。临床研究表明,的外围区域[37]。然而在Ⅱ期试验中,未能有效降低淀Azeliragon可减少AD小鼠A口斑块的沉积,降低脑粉样蛋白负荷,随后进行的Ⅲ期临床试验在2019内A届浓度,增加血浆A届水平,并降低sAPPfl,增加年被宣告终止[38】。sAPPa,同时降低炎性细胞因子水平并减缓认知能CADl06将小A届肽片段A届1—6与包含180个力下降。在一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期试拷贝的噬菌体Q目外壳蛋白的载体偶联,能够诱导验中,5mg给药对AD患者认知有一定的改善并显免疫反应产生针对A届的特异性抗体,避免Ap特异示了良好的安全性删。然而Ⅲ期临床试验的结果发性T细胞反应。在小鼠中可诱导产生了特异性抗现Azeliragon对患有Ⅱ型糖尿病的AD病人有一定万方数据:..:UevelopmentotAntt—Alzhelmer’SL)lseaseurugsBasedon郎Hypothesis图4基于增加A卢清除策略开发的小分子抗AD药物结构模,—ADdrugNilotinib的安全性和有效性M。Ⅻ^nj{由二炙二。士冬毫)酬l础J7、f¨_"_|墨’。矗。IL【,主要可能通过与细胞膜上的A口受体结合进清除A卢的重要方式之一,A卢的降解主要发生在溶而引起下游信号通路改变,直接损伤神经元或增加酶体中。细胞白噬是细胞通过膜泡包裹细胞器或蛋神经元的易感性。因此,抑制A口与神经元结合已经白质,与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解其所包成为基于A口学说开发药物的新策略阐(见表3)。表3基于抑制Ap与神经元结合及抑制郑聚集策略开发的抗AD药物Table3Anti-ADdrugsdevelopedbasedonthestrategyofinhibitingAftbindingtoneuronsandinhibitingAftaggregationCTl812盯一2受体I期CognitionTherapeutics,美国[50JPTI一125FLNAⅡ期CassavaSciences,Inc..美国【53]Deferiprone铁螯合剂已上市ApoPharma,美国[56-57J已上市(中国)/上海绿谷制药,中国[61]Ⅲ期终止(美国)神经系统中的盯受体与学****记忆等行为有小鼠模型的认知功能[50]。该药物会导致轻至中度不关,其中盯一2受体亚型参与细胞增殖,并在几种癌良反应,包括头痛和胃肠道不适症状,目前正在AD症中过度表达,是癌症及中枢神经系统疾病诊断和患者中进行Ⅱ期临床试验研究。治疗的潜在靶点。盯一2受体与孕激素受体膜组分1Aft42会触发支架蛋白丝蛋白A(FLNA)的构象(ponent1,变化,改变后的FLNA和Toll样受体4(TLR4)结合PGRMl)结合位点构成的盯一2/PGRMCl受体复合使该受体持续激活和炎症细胞因子释放,改变的物能够介导A口寡聚体与神经元结合[49]。而其小分FLNA还与a7一烟碱型乙酰胆碱受体(a7nAChR)结子配体类似物CTl812(见图5)能够竞争性地抑制合引起tau过度磷酸化【51]。小分子药物PTI一125(,并恢复老年AD转基因5)优先结合改变的FLNA并恢复其天然构象,:..劳可静,等:基于A口学说的抗阿尔茨海默病药物研究进展制药有限公司共同研发的GV一971(图5)是一种源于海洋褐藻的口服酸性线性低聚糖混合物,能够重塑肠道微生物群,抑制苯丙氨酸、异亮氨酸积累,并进一步控制神经炎症,逆转AD相关的认知障碍【59]。Ot/在前期动物试验中发现口服GV一971的小鼠大脑中A口斑块聚集和tau磷酸化减少,Thl细胞、小胶质细胞活化水平下降。轻度至中度阿尔茨海默病患者HO中的GV一971m期临床试验结果表明接受GV一971C抖COONaH—L—^/m’的患者认知功能较安慰剂组显著改善[劬]。该药于HO…陆COONa2019年11月2日在中国首次被批准用于治疗轻、p姆DeterlproncSodmmohgomannate((iV一9/1)中度AD:于2020年初在美国、欧洲和亚洲进行Ⅲ图5基于抑制A卢与神经元结合和抑制Ap聚集策略开发期临床试验。Ⅲ期临床研究,,—ADdrugdeve——lopedbasedonthestrategyofinhibitingthe5展望bindingof郑toneuronsandinhibiting邵AD的复杂性不但导致其具体发病机制不明aggregation确,还造成动物模型的建立受阻,阻碍了药物开发。受体和突触活动,减少其“7nAChR/rI’。尽管全游病理发展,从而减少tau蛋白的过度磷酸化、A/、神经原纤维缠结和神经炎症[521。小鼠口I]艮PTI一来没有一个抗AD药物被FDA批准上市。2019年125可以减少受体功能障碍,改善其筑巢行为、空间国产抗AD药物GV一971的上市在一定程度上填补认知和工作记忆能力[5”。试验结果发现PrllI一125可了这一空白,然而抗AD药物的研发依然充满挑战。有效逆转AD和神经炎症的所有生物标志物变化【53]。目前处于Ⅲ期临床试验的抗AD药物中,靶向A届的占比最高(占35%),其余如基于突触可塑性和神l;镯lL’i泖制,A8聚集经保护的占24%,靶向tau的占6%,表明A口仍可过渡金属离子如铁和铜的稳态失衡与AD发展作为抗AD药物研发的重要靶点。有密切联系。在AD病人大脑中金属离子浓度显著作者从减少Ap产生、增加A卢清除、抑制A卢升高,进而引起活性氧的增加和A口聚集加速酬。与神经元结合和抑制A口聚集4个方面总结目前仍Deferiprone是铁螯合剂,具有抗氧化、解离A口聚集在临床试验阶段的靶向A届药物的研究进展。其中,体和抑制乙酰胆碱酯酶的能力,并有斑块靶向性和减少A届产生和促进A口清除是2个最主要的策略。穿透血脑屏障的特征[55]。有研究发现Deferiprone通过抑制分泌酶活性可以有效减少A口产生,因此,可降低兔体内Aft40、Aft42和BACE一1的水平,并且BACE一1和y一分泌酶曾经是药物开发的热门靶点。能够降低高胆固醇饮食引起的tau磷酸化增加[567。然而BACE一1和y一分泌酶的底物不仅局限于APP,其作用机制可能与降低血浆铁和胆固醇水平有关。抑制剂会同时阻断其他通路,毒副作用强,相关药Deferiprone还可抑制A口诱导的星形胶质细胞的铁物的临床试验均已逐渐走向终点。另一方面,抗体积累[571。药物是促进A口清除的主要手段。多个Ap抗体药肠道菌群的组成变化可导致苯丙氨酸和异亮物在I期、Ⅱ、效价高的特点。然而多个药物苯丙氨酸和异亮氨酸浓度升高,从而刺激血液中促却在Ⅲ临床试验中因无法有效改善AD患者认知功炎性T辅助细胞1(Thl)数量S曾Dl:i。Thl在大脑中可能而失败。2021年,Aducanumab成为20年来首个促进M1小胶质细胞激活,导致神经炎症[58】。由中国FDA批准的抗AD药物,证明清除A/3可改善AD海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷临床结果,为A口学说打了一剂“强心针”。通过总结食品5生物技求学报2023年第42卷第8期■园■万方数据:..LAOKeling,etal:DevelopmentofAnti—Alzheimer’sDiseaseDrugsBasedon即HypothesisAD病理机制研究及药物研发进展,现有基于A口学蛋白样受体(PirB)是一种I型跨膜糖蛋白,通过融说的抗AD药物研发的挑战在于:AD发病时已在病合表达PirB胞外段蛋白,并且与TAT蛋白融合,这程晚期,此时A口已达到较高水平并介导了多个病种融合蛋白被定义为TAT—PEP。研究发现该蛋白不理学变化。目前基于A口学说的治疗策略大部分针仅可以穿过血脑屏障进入大脑,同时可以和神经抑对的是A卢代谢异常,旨在减少Ap的形成和聚集,制因子结合,起到拮抗PirB的作用,【61]。因此