骨桥蛋白在常见妇科恶性肿瘤中的研究进展.pdf

该【骨桥蛋白在常见妇科恶性肿瘤中的研究进展 】是由【学习一点新的东西】上传分享，文档一共【4】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【骨桥蛋白在常见妇科恶性肿瘤中的研究进展 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。:..*综述*《癌症进展》2023年5月第21卷第9期942ONCOLOGYPROGRESS,,,索玉平2#,武霞1,晋雨楠1,范裕裕11山西医科大学第五临床医学院,太原0300122山西省人民医院妇产科,太原0300120摘要::骨桥蛋白(OPN)又称分泌型磷蛋白1(SPP1),是在多种细胞(如破骨细胞、成骨细胞、上皮细胞和免疫细胞等)中表达的一种多功能磷酸化糖蛋白。OPN在多种生物学过程中具有重要的调控作用。OPN作为一种骨基质蛋白,参与破骨细胞连接和骨基质矿化。此外,OPN可与多种受体结合调控多种信号通路,如炎症与免疫反应及相关疾病。近年来,大量研究表明,OPN在不同类型肿瘤的发生发展过程中扮演重要角色,是潜在的肿瘤标志物和治疗靶点。研究表明,OPN在女性生殖系统中表达,作为一种多功能蛋白参与多种生理病理过程,与宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌的发生发展有关。本文对OPN在常见妇科恶性肿瘤中的研究进展进行综述,探讨OPN作为相关疾病诊断、治疗及预后标志物的潜在临床价值。关键词::骨桥蛋白;卵巢癌;宫颈癌;子宫内膜癌中图分类号::RR737..33文献标志码::Adoi::.1672-(osteopontin,OPN)又称分泌型磷蛋树突状细胞中合成和分泌,广泛分布于机体各种白1(secretedphosphoprotein1,SPP1),于1979年首组织和细胞中。OPN是第1个被鉴定的细胞外基次被发现[1],也称为早期T淋巴细胞活化蛋白1质蛋白,Franzén和Heineg?rd[6]在骨组织中发现了(earlyT-lymphocyteactivation1,ETA1)和骨唾液酸一种高度磷酸化的糖蛋白,由314个氨基酸组成,蛋白1(bonesialoprotein1,BSP1),是一种分泌型磷即OPN蛋白,又称SPP1,由单拷贝基因SPP1编码,酸化糖蛋白,是小整合素结合配体N-连接糖蛋白位于人4号染色体着丝点附近。OPN具有几个保(smallintegrinbindingligandN-linkedglycoprotein,守的结构域,包括精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)SIBLING)家族成员。OPN主要由成骨细胞、破骨结构域、丝氨酸-缬氨酸-酪氨酸-谷氨酸-亮氨酸-精细胞、内皮细胞、上皮细胞和免疫细胞(如活化的氨酸(SVVYGLR)结构域、肝素结合结构域、钙结巨噬细胞和T细胞)分泌,因此OPN在体内广泛分合结构域、基质金属蛋白酶切割位点和CD44受体布于各种细胞或组织及血液、母乳等体液中[2]。结合结构域[7]。OPN在成骨细胞和破骨细胞中高表达并参与生物目前已经确定了5种OPN剪接变体,其中矿化过程,此外,OPN还具有其他生理功能,并参OPN-a为全长亚型,包含所有7个外显子,而OPN-b与多种疾病(如肿瘤)的调控[2-3]。OPN通过与整合缺少5号外显子,OPN-c缺少4号外显子,OPN-4素和CD44受体结合参与调控细胞基质相互作用、(OPN-d)缺少4号和5号外显子,OPN5包含所有7细胞信号转导及肿瘤发生发展过程[4]。OPN在输个外显子以及3号和4号外显子之间的一个额外卵管、子宫等器官中均表达,研究发现,OPN在子的外显子。独特的磷酸化位点和谷氨酰***转氨酶宫内膜中表达并参与胚胎发育的调控[5]。近年来交联位点使得不同异构体的结构和功能不同[7]。不的研究发现,OPN与卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌同细胞来源的OPN具有不同的翻译后修饰(磷酸等常见女性生殖系统肿瘤的发生发展密切相关。化、糖基化、硫酸化和水解作用),OPN的分子量为本文对OPN在常见妇科恶性肿瘤中的研究进展进41~75kD,可能决定了其细胞特异性的结构与功行综述,旨在了解OPN异常表达与妇科肿瘤的关能。OPN参与骨重塑、免疫调节、炎症、血管生成系及潜在的调控机制,探讨OPN作为相关疾病诊等一系列正常的生理过程。OPN在生物矿化过程断、治疗及预后标志物的潜在临床价值。中也发挥重要的调控作用。研究表明,OPN可抑11OPN的结构与生物学功能制矿物沉积和羟基磷灰石晶体形成,还可调节骨OPN的名称来源于“骨(osteo)”和“桥(pon-细胞的附着力和基质矿化,OPN将破骨细胞锚定tin)”的组合,提示其具有连接骨细胞与细胞外基在骨骼的矿物质基质上,调控其对钙的特殊亲和质的作用,此外OPN的多种生物学过程与多种疾力及矿化区域的免疫定位;此外,OPN对炎症反应病有关。OPN主要由成骨细胞、破骨细胞与骨骼和组织损伤愈合过程中的先天性免疫具有重要的肌细胞等合成,也可在中性粒细胞、巨噬细胞、自调控作用,OPN作为辅助性T细胞1(Thelpercell然杀伤(naturalkiller,NK)细胞、T细胞、B细胞和1,Th1)细胞因子参与黏膜防御病原体过程,还参#通信作者(correspondingauthor),邮箱:******@sxmu.:..ONCOLOGYPROGRESS,[8]。另vatoroftranscription,STAT)6结合位点丢失有关并有研究表明,OPN可抑制异位钙化和过度矿化,导致OPN过表达[16]。早期宫颈鳞状细胞癌患者主并在伤口愈合和防止肾结石形成过程中发挥积极要采用手术治疗,晚期患者主要的治疗手段为化作用[9]。疗,顺铂是宫颈癌常用的化疗药物。Xu等[18]研究已有的研究表明,OPN基因在多种肿瘤的发表明,微小RNA(microRNA,miRNA)-181a表达下生发展过程中具有重要的调控作用。OPN不同剪调和OPN表达上调与宫颈癌细胞的顺铂耐药有接变体的差异表达可能在不同类型肿瘤中具有不关,过表达的miRNA-181a可抑制OPN表达,诱导同的作用。例如OPN-a高表达是胃癌患者的不良宫颈癌细胞凋亡,抑制宫颈癌细胞增殖和顺铂耐预后因素,OPN-b可抑制胶质瘤细胞凋亡,OPN-c药,提示OPN表达水平与宫颈癌化疗敏感性相在正常乳腺组织中不表达,但在乳腺癌组织中高关。生物信息分析显示,OPN可参与宫颈癌的多表达并促进肿瘤进展,OPN-4和OPN-5在食管癌中种生物学过程如免疫抑制、缺氧、糖酵解、EMT、细表达,但其调控肿瘤发展的相关机制尚不明确[7]。胞凋亡和血管生成,且可能在宫颈癌进展相关的OPN表达水平上调可促进结直肠癌细胞增殖、迁多种信号通路中具有调控作用,如肿瘤蛋白p53移、侵袭和血管生成,可能参与调控多种信号通(tumorproteinp53,TP53)、磷脂酰肌醇-3-羟激酶路,如上皮-间充质转化(epithelial-mesenchymal(phosphoinositide3-hydroxykinase,PI3K)/蛋白激transition,EMT)、肿瘤细胞干性与耐药、免疫与炎酶B(proteinkinaseB,PKB,又称AKT)、白细胞介症相关信号通路[10]。研究显示,OPN表达水平与多素-6(interleukin-6,IL-6)/STAT3、雷帕霉素靶蛋白种类型肿瘤的预后相关,如OPN-c是乳腺癌潜在复合体1(plex的预后标志物,OPNmRNA和蛋白表达水平是非1,MTORC1)、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物小细胞肺癌预后的独立预测因子,此外,OPN及其(aviraloncogenehomolog,不同剪接变体可能是前列腺癌、胃癌、结直肠癌、KRAS)信号通路[13],相关机制需更多研究揭示。肝癌等潜在的预后预测标志物[11]。近年来,越来越OPN是宫颈癌预后标志物和潜在的治疗靶点,具多的研究显示,OPN与常见妇科恶性肿瘤如宫颈有重要的研究价值。癌、卵巢癌和子宫内膜癌的发生发展关系密切,可33OPN与子宫内膜癌的关系能是相关疾病的潜在标志物或治疗靶点。子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤,22OPN与宫颈癌的关系在西方发达国家具有较高的发病率,统计数据显宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,示,中国子宫内膜癌的发病率和病死率均呈上升统计数据显示,中国宫颈癌发病例数居女性所有趋势[12]。早期诊断的子宫内膜癌可以通过手术切恶性肿瘤第5位,死亡例数居第8位,发病例数呈除治愈,晚期易并发远处器官转移和腹膜受累,患上升趋势[12]。高危型人乳头瘤病毒(humanpapillo-者的无进展生存率较低。目前,OPN基因与子宫mavirus,HPV)感染是宫颈癌的危险因素,持续的内膜癌关系的研究较少,结论存在争议。Li等[19]研高危型HPV感染是宫颈癌的致病因素,同时伴有宿究发现,OPN在子宫内膜癌组织中高表达,OPN通主细胞基因组学和表观遗传学的改变。一项基于过PI3K/AKT和细胞外信号调节激酶(extracellular癌症基因组图谱(TheCancerGenomeAtlas,TCGA)signal-regulatedkinase,ERK)1/2信号通路促进人子数据库的研究显示,宫颈癌组织中OPN表达水平宫内膜癌细胞HEC-1A侵袭、迁移和EMT过程。明显高于正常组织,OPN表达水平与宫颈癌患者AlMaghrabi等[20]采用免疫组化染色法检测71例子的国际妇产科联盟(InternationalFederationofGy-宫内膜癌组织和30例正常子宫内膜组织中OPN的necologyandObstetrics,FIGO)分期、淋巴结转移情表达情况,结果显示,OPN在所有正常子宫内膜组况、肿瘤大小和预后有关,与OPN高度相关的基因织中均高表达,%的子宫内膜癌组织中高主要富集在免疫应答相关信号通路,且OPN高表表达,OPN表达情况与子宫内膜癌的组织学类型、达与M2型巨噬细胞浸润相关[13],表明在宫颈癌中FIGO分期、肿瘤大小、肌层浸润情况、淋巴管侵袭OPN可能参与肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associat-情况、淋巴结转移情况均无相关性,但OPN高表达edmacrophage,TAM)介导的免疫逃逸机制[14]。多与预后较好有关,提示OPN是子宫内膜癌潜在的项研究证实,宫颈癌中OPNmRNA和蛋白表达水预后预测因子。另一项研究检测子宫内膜癌组织平均明显高于正常组织,OPN高表达提示预后差,中OPN和大鼠肉瘤癌基因(aoncogene,且可能对化疗的敏感性较低[15-18]。此外,OPN启动RAS)的表达情况,结果发现,OPN在正常增生期子区单核苷酸多态性位点(-443T﹥C)可能与信号子宫内膜组织、不典型增生子宫内膜组织、子宫内转导及转录激活因子(signaltransductionandacti-膜癌组织中的表达水平呈显著上升趋势,OPN表:..944《癌症进展》2023年5月第21卷第9期达水平与组织学分级、手术病理分期和肌层浸润深研究发现,在顺铂耐药卵巢癌细胞系中沉默OPN-c度均呈正相关,与淋巴结转移情况无关[21]。OPN在的表达增加了卵巢癌细胞对顺铂的敏感性;OPN子宫内膜癌中的作用可能受多种因素影响,OPN对介导的化疗耐药可能与旁分泌途径有关,肿瘤相正常子宫内膜功能具有重要的调控作用,其在正常关间皮细胞通过分泌OPN激活肿瘤细胞表面子宫内膜中表达,并参与胎盘发育、子宫内膜蜕膜CD44受体,进一步激活PI3K/AKT信号通路,促进化、子宫-胎盘环境等生理生殖过程的调控[22]。卵巢癌细胞对铂类药物耐药[28]。此外,OPN可能作44OPN与卵巢癌的关系为钙蛋白酶小亚基1(calpainsmallsubunit1,卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤,预后较CAPN4)的靶蛋白促进卵巢癌细胞增殖、迁移。研差,统计数据显示,中国卵巢癌的发病例数和死亡究发现,OPN和CAPN4在卵巢癌组织和卵巢癌细例数仅次于宫颈癌,分别居全部恶性肿瘤第7位和胞中高表达,沉默CAPN4可下调OPN的表达,抑第9位[12]。由于缺乏典型的临床症状和特异性,早制卵巢癌细胞的活力和迁移能力,激活胱天蛋白期卵巢癌易漏诊,超过80%的卵巢癌患者在初次确酶(caspase)3信号通路,进而促进卵巢癌细胞凋诊时处于中晚期。尽管目前已有手术和术后化疗亡,CAPN4可上调OPN的表达,通过PI3K/AKT信号通路促进卵巢癌细胞迁移[29]。有研究通过免疫或靶向治疗方案,卵巢癌患者的5年生存率仍较低。寻找新的分子靶点是卵巢癌治疗领域的研究组化染色法检测卵巢癌患者中OPN的表达水热点。近年来,大量证据提示OPN作为卵巢癌诊平,结果显示,OPN表达与卵巢癌患者的无病生断标志物和药物靶点具有潜在的应用价值。多项存期(disease-freesurvival,DFS)和OS均呈负相关[30]。以上研究表明,OPN在卵巢癌诊断和治疗中研究表明,OPN是卵巢癌早期诊断和筛查的潜在标志物[23-25]。血浆OPN水平可以作为卵巢良恶性具有潜在的价值,血液OPN可能是卵巢癌早期诊肿瘤的鉴别诊断指标,基于血浆OPN、糖类抗原断和预后预测指标,卵巢癌组织中OPN的表达可125(carbohydrateantigen125,CA125)、人附睾蛋白能是铂类药物耐药和预后不良的标志物,OPN是4(humanepididymisprotein4,HE4)、瘦素(leptin)卵巢癌潜在的治疗靶点,但相关机制仍有待进一和催乳素(prolactin,PLR)水平的预测模型对恶性步探究,如OPN在卵巢癌中的不同表达模式及不卵巢肿瘤的诊断具有较高的灵敏度和特异度,曲同OPN剪接变体在卵巢癌中的调控机制。线下面积(areaunderthecurve,AUC)[23]。研55小结与展望究表明,血清巨噬细胞移动抑制因子(macrophage综上所述,OPN在常见妇科肿瘤的发生发展migrationinhibitoryfactor,MIF)、OPN、PLR和中扮演重要角色,肿瘤组织中OPN表达水平升高CA125联合检测较CA125单独检测在卵巢癌诊断可能是妇科肿瘤预后不良的影响因素,血清OPN中表现出更高的灵敏度(76%)和特异度(98%)[24]。水平是卵巢癌患者潜在的预后标志物。OPN作为此外,一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床常见妇科肿瘤的潜在诊断指标、预后标志物及治研究GOG-0218显示,接受卡铂+紫杉醇联合或不疗靶点具有重要的研究价值和临床意义。目前,联合贝伐珠单抗治疗的上皮性卵巢癌患者的血清OPN在卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌中的研究多IL-6和OPN水平与无进展生存期(progression-free体现于蛋白层面,而OPN基因单核苷酸多态性及survival,PFS)和总生存期(overallsurvival,OS)均表观遗传学层面的研究较为少见,此外不同的呈负相关,表明血清OPN水平升高是卵巢癌预后OPN剪接变体、基因-基因、基因与环境层面的不不良的影响因素[26]。OPN对卵巢癌预后的影响可同作用机制有待深入探究。能与其参与调控卵巢癌铂类药物耐药有关[27-28]。参参考考文文献献[1]SengerDR,WirthDF,[J].Cytokinecellssecretespecificproteinsandphosphoproteins[J].Cell,GrowthFactorRev,2019,50:19-,16(4):885-893.[5]BerneauSC,RuanePT,BrisonDR,[2]MoormanHR,PoschelD,KlementJD,:aofosteopontininaninvitromodelofembryoimplantationkeyregulatoroftumorprogressionandimmunomodulation[J].Cells,2019,8(5):432.[J].Cancers(Basel),2020,12(11):3379.[6]FranzénA,Heineg?[3]SiJ,WangC,ZhangD,-twosialoproteinspresentonlyinbonecalcifiedmatrix[J].lismandbonediseases[J].MedSciMonit,2020,26:BiochemJ,1985,232(3):715-.[7]TanY,ZhaoL,YangYG,[4]DelPreteA,ScuteraS,SozzaniS,-associatedmacrophages:..ONCOLOGYPROGRESS,[J].FrontOncol,2022,12:-1512.[8]YimA,SmithC,-[20]AlMaghrabiH,GomaaW,Al--phoprotein-1harnessesglial-,immune-,andneuronalcellli-teopontinexpressioninendometrialcarcinomaisassociat-gand-e[J].GinekolPol,2020,91euroinflammation[J].ImmunolRev,2022,311(1):(2):73--233.[21](OPN)和RAS基因在子宫内膜癌中的表[9]AnanG,YoneyamaT,NoroD,-达及其相关性研究[D].沈阳:中国医科大学,[J].IntJ[22]PanY,ChenM,(OPN)inMolSci,2019,21(1):[J].Placenta,2022,126:[10]Amilca-SebaK,SabbahM,LarsenAK,--[23]HasenburgA,EichkornD,VosshagenF,-calapplications[J].Cancers(Basel),2021,13(15):[11]ChenL,HuanX,XiaoGH,-proteinsignatureinpatient'splasma-aprospectivedownstreamcarcinogenicmolecules:regulatorymecha-trial[J].ancer,2021,21(1):[J].Neo-[24]WalkerC,NguyenTM,JesselS,,2022,69(6):1253--proteinbiomarkerpanelforimproveddetectionof[12]ZhengR,ZhangS,ZengH,[J].Cancers(Basel),2021,13(2):,2016[J].,2022.[25]WuY,WangC,WangP,-performancemicro-[13]QinS,YiL,LiangY,-fluidicdetectionplatformtoconductanovelmultiple-bio-icalcharacteristicsofOPNincervicalcancers[J].Frontmarkerpanelforovariancancerscreening[J].RSCAdv,,2022,13:,11(14):8124-8133.[14]DongLQ,PengLH,MaLJ,-[26]AlvarezSecordA,BellBurdettK,OwzarK,-nogenomicfeaturesanddistinctescapemechanismsintiveblood-basedbiomarkersinpatientswithepithelialmultifocalhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2020,ovariancancertreatedwithcarboplatinandpaclitaxelwith72(5):896-:resultsfromGOG-0218[J].Clin[15]陈建华,叶丽君,喻长法,、血管内皮生长因CancerRes,2020,26(6):1288--9在宫颈癌患者中的表达及意义[27]QianJ,LeSavageBL,HubkaKM,-associated[J].中国卫生检验杂志,2020,30(18):2215-[16]DeeptiP,PashaA,KumbhakarDV,[J].JClinInvest,ofSecretedPhosphoprotein1(SPP1)predictspoorsurviv-2021,131(16):[J].Gene,2022,824:[28]BrumMCM,DosSantosGuimaraesI,FerreiraLB,-cisoforminhibitionmodulatesovariancan-[17]杨勇波,、环氧化酶-2在宫颈癌组织中的cercellcisplatinresistance,viabilityandplasticity[J].On-表达及其与化疗敏感性的相关性[J].蚌埠医学院学报,colRep,2021,45(2):652-,46(4):464-467;474.[29]ChenY,WangG,WangY,-[18]XuX,JiangX,ChenL,-181apromotesapopto-tionandinvasionofovariancarcinomacellsviatargetingsisandreducescisplatinresistancebyinhibitingosteopon-osteopontin-mediatedPI3K/AKTsignalingpathway[J].tinincervicalcancercells[J].CancerBiotherRadio-OncolLett,2019,17(1):564-,2019,34(9):559-565.[30]HuH,LiuZ,[19]LiY,XieY,CuiD,,withproliferationandapoptosisofovariancancercellsmigrationandepithelial-mesenchymaltransitionofhumanandprognosisofpatients[J].OncolLett,2019,17(3):endometrialcarcinomacellHEC-1AthroughAKTand2788-[J].CellPhysiolBiochem,2015,37(4):(收稿日期:2022-10-19)????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????(上接第932页)[41]DongP,XiongY,KonnoY,-codingRNAsionoflncRNAPVT1[J].OncoTargetsTher,2020,13:DLEU2drivesEMTandglycolysisinendometrialcancer2103--455and[43]WangB,LuY,-181apathway[J].JExpmodulatesmiR-646-STAT3axistosuppressendometrialClinCancerRes,2021,40(1):[J].JGeneMed,2021,23(6):[42]XingTR,ChenP,WuJM,-(收稿日期:2023-02-06)