骨髓增生异常综合征基因突变特征的临床分析.pdf

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[n(%)][n(%)]突变负荷25表观遗传相关基因BCOR21()1()WT121()1()0ASXL191()8()11A212111266AF3533B300U2ASXLTETSRSFTPNRASIDHSFJAKEPETVPHFDNMTRUNXSETBPCREBBPTET280(0)8(100)BDNMT3A81()7()注:;(0)5(100)图1MDS患者检出基因的突变例数及突变负荷IDH140(0)4(100)DNMT3B20(0)2(100)CCCH型RNA结合基序和富含丝氨酸/精氨酸EZH210(0)1(100)(H-type,RNAbindingmotifandser-IDH210(0)1(100)KMT2D10(0)1(100)ine/argininerich2,ZRSR2)]、转录调节相关基因合计434()39()[%(16/43),包括RUNX1、PHD手指蛋白6剪接子相关基因(PHDfingerprotein6,PHF6)、CREBBP、cut样同源U2AF1100(0)10(100)SRSF260(0)6(100)盒1(cutlikehomeobox1,CUX1)、CCAAT增强子SF3B140(0)4(100)AATenhancerbindingproteinalpha,ZRSR210(0)1(100)CEBPA)、GATA结合蛋白2(GATAbindingprotein合计210(0)21(100)信号转导相关基因2,GATA2)、亲嗜性病毒整合位点1(ecotropicviralNRAS61()5()integrationsite1,EVI1)和ETV6]、信号转导相关基JAK241()3()因[%(13/43),包括蛋白酪氨酸磷酸酶非受KIT20(0)2(100)CBL20(0)2(100)体11型(proteintyrosinephosphatasenon-receptorKRAS20(0)2(100)type11,PTPN11)、Janus激酶2(Januskinase2,PTPN1110(0)1(100)JAK2)、NRAS、Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因同源物合计172()15()转录调节相关基因(aviraloncogenehomolog,RUNX171()6()KRAS)、KIT、CBL]、细胞增殖或凋亡相关基因[占CREBBP50(0)5(100)%(8/43),包括TP53和核仁磷酸蛋白1(nucleo-()()ETV630(0)3(100)phosmin1,NPM1)]和其他功能[%(5/43),CUX110(0)1(100)包括STAG2和EP300(]表1)。其中,表观遗传基因CEBPA10(0)1(100)GATA21001100组(n=27)(,)个,()()EVI111(100)0(0)明显多于非表观遗传基因组(n=16)(,合计222()20())个,差异有统计学意义(Z=-,P=);细胞增殖或凋亡相关基因剪接子相关基因U2AF1为本研究检出率最高的TP5362()4()NPM120(0)2(100)突变基因,U2AF1突变组(n=10)患者基因突变个合计82()6()(,)个,多于非突变组(n=33)(,)个,差异有统计学意义(Z=-,EP30031()2()STAG220(0)2(100)P=)。合计51()4()1804《癌症进展》2023年8月第21卷第16期DNMT3A-TET2、DNMT3A-IDH1、SETBP1-DNMT3A、MDS-5q-SETBP1-TET2、SETBP1-IDH1。10MDS-UMDS-SLD非表观遗传相关基因突变分析:U2AF1与MDS-RS-SLDMDS-MLDNRAS、CREBBP伴随突变的比例较高。剪接子相MDS-EB-25关基因突变常与转录调节相关基因突变常伴随出MDS-EB-1基因突变例数现,信号转导相关基因突变与本功能组内基因间伴随突变较常见。,基因突变个数最多的是A100MDS-U,共8个(图2A)。MDS-MLD、MDS-SLD、>3个903个MDS-EB-1、MDS-EB-2和MDS-U中,携带3个以上802个)1个2B0%700个突变比例逐渐升高(图)。在各亚型中,伴有(60个基因突变的比例分别为MDS-MLD10%,MDS-50SLD25%,MDS-EB-220%;伴有1个基因突变的比4030例分别为MDS-MLD30%,MDS-EB-130%,MDS-基因突变数构成比20EB-220%,MDS-RS-SLD50%;伴有2个基因突变10012的比例分别为MDS-MLD40%,MDS-SLD25%,5q-MDS-UMDS-MLDMDS-SLDMDS-EB-MDS-EB-MDS-MDS-EB-115%,MDS-RS-SLD50%;伴有3个基因MDS-RS-SLDB突变的比例分别为MDS-MLD10%,MDS-SLD注:;%,MDS-EB-125%,MDS-EB-220%,MDS-5q-型患者基因突变构成比图2基因突变个数和构成比与MDS亚型的关系100%;伴有3个以上基因突变的比例分别为MDS-MLD10%,MDS-SLD25%,MDS-EB-130%,MDS-表2低危+中危组与高危+极高危组MDS患者基因突变情EB-240%,MDS-U100%(图2B)。-R预后分层的关系组别[M(P25,P75)][M(P25,P75)][n(%)]高危+极高危组MDS患者基因突变个数和染低危+中危组(n=23)(,)(,)0(0)色体异常数目均多于低危+中危组患者,NRAS突高危+极高危组(n=20)(,)(,)6()Z/x2值--—+变率高于低危中危组患者,*(P﹤)(表2)。高危+极高危组6例NRAS突变注:*采用Fisher确切概率法患者截至末次随访时,死亡5例(%)。变组基因突变个数多于非突变组。Hosono[10]。Tefferi本研究中,异常核型患者基因突变比例为等[11]通过对179例MDS患者的二代测序发现,%(15/16),与正常核型患者基因突变比例的ASXL1的突变频率最高。%(25/27)比较,差异无统计学意义(P﹥可能是由地理位置、生活****惯和环境等因素引起。)。其中5例SETBP1突变均发生在异常核型本研究共检测出MDS突变基因33种,根据功患者中,截至末次随访,死亡4例(%)。能不同,主要涉及表观遗传学、转录调节、剪接因子、[9-10,12]≥信号转导和细胞凋亡增殖等相关基因,其中最根据患者年龄分组,年龄70岁MDS患者常见的突变基因为表观遗传相关基因,%(4/15),高于﹤70岁患者的一致[9]。除表观遗传相关基因外,剪接子相关基因0%(0/28),差异有统计学意义(P=)。SF3B1突变常与转录调节相关基因突变伴随出现,提示剪突变患者中有1例患者OS最长达98个月,截至随接子相关基因突变与转录调节相关基因突变之间可访结束之日仍生存。能有协同促进MDS发生的作用。本研究突变频率3讨论较高的基因中,ASXL1往往与其他突变伴随出现,MDS的发生、发展是一个多步骤、复杂的病理与既往报道一致[13]。本研究中1例老年男性患者存过程,其发病机制目前尚未完全阐明。当前,二代在ASXL1、SETBP1、NRAS、KRAS、IDH1、PTPN11、测序技术的发展迅速,本研究旨在探讨MDS基因DNMT3A、CBL伴随突变,确诊14个月后死亡。与突变特征与临床特征的关系。本研究对43例文献报道的ASXL1和SETBP1共同突变可驱动MDS患者进行分析发现,U2AF1突变频率最高,与MDS转化为急性髓系白血病相符[14],提示联合基李冰等[9]报道最高突变基因一致,并发现U2AF1突因突变患者的预后可能较差。1805ONCOLOGYPROGRESS,,%的患者携带至少1个基因突致,均表明伴有该基因突变的患者预后不良。变,符合既往研究报道[1-3]。不同亚型MDS中,基因本研究4例SF3B1突变患者均为老年人,有研突变个数最多的是MDS-U,共8个。MDS-MLD、究报道,SF3B1突变的MDS患者发病年龄明显大MDS-SLD、MDS-EB-1、MDS-EB-2和MDS-U中,携于SF3B1未突变的患者[20-21]。本研究中,截至末次带3个以上基因突变比例逐渐升高,与以往研究结随访,1例SF3B1突变患者OS最长达98个月,仍生果相近[15]。高危+极高危组有6例NRAS突变患者,存,符合Nazha等[22]分析了508例MDS患者的临床截至末次随访,死亡5例(%)。有文献报道,数据显示SF3B1突变可能延长患者的OS。相关研NRAS突变与较短的OS相关,且向急性髓系白血究亦显示,SF3B1突变是一个有利预后的因素,可病转化的风险较高[16]。结合本研究与既往文献分作为一种独特的疾病亚型,向急性髓系白血病转析,提示NRAS突变的不良预后可能由于其更多的化的风险降低[23]。骨髓原始细胞所致。综上所述,MDS患者的基因突变可以通过二基因突变与染色体核型的相关分析中发现,代测序在大多数(﹥90%)患者中检测到,%的SETBP1突变均发生在异常核型患者中,截至末次患者存在基因之间的伴随突变。MDS相关基因突随访时间,死亡4例(%)。既往多项研究表变特征可能与疾病亚型、IPSS-R预后分层、染色体明,表观遗传相关基因SETBP1在髓系肿瘤中发挥核型和患者年龄等临床特征有关。二代测序为促癌基因的作用,提示SETBP1突变为MDS患者MDS患者预后评估和疗效预测提供依据,可考虑OS的独立危险因素,可促进MDS向急性髓系白血纳入MDSIPSS-R。病转化[11,17-19]。本研究与以上国内外研究报道一参考文献[1]YuJ,LiY,LiT,-prognosticinteractionbetweenmutationsandIPSS-R[J].ticsyndromeandacutemyeloidleukemia[J].ExpHematolAmJHematol,2017,92(12):1311-,2020,9:2.[12]EisfeldAK,MrózekK,KohlschmidtJ,-[2]XuY,LiY,XuQ,-icabnormalitiesintruminmyelodysplasticsyndromesbasedontargetednext-adultpatientswithdenovoacutemyeloidleukemia[J].generationsequencing[J].Oncotarget,2017,8(47):82475-Leukemia,2017,31(10):2211-.[13]WuL,SongL,XuL,[3]KennedyJA,-ASXL1,U2AF1,SF3B1,SRSF2,andEZH2mutationsintationsinmyelodysplasticsyndrome[J].JClinOncol,2017,304Chinesepatientswithmyelodysplasticsyndromes[J].35(9):968-,2016,37(4):4633-4640.[4][14]ArberDA,OraziA,HasserjianR,(2019年版)[J].中华血液学杂志,2019,40(2):anizationclassificationofmyeloid89-[J].Blood,2016,127(20):[5]AwadaH,ThapaB,-2391-:originsofdiseaseevolution,biological[15]MakishimaH,YoshizatoT,YoshidaK,,andprognosticimplications[J].Cells,2020,9clonalevolutioninmyelodysplasticsyndromes[J].Nat(11):2512.,2017,49(2):204-212.[6]UyGL,DuncavageEJ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