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肾透明细胞癌代谢重编程的研究进展.pdf


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】的内容,可以使用淘豆网的站内搜索功能,选择自己适合的文档,以下文字是截取该文章内的部分文字,如需要获得完整电子版,请下载此文档到您的设备,方便您编辑和打印。:..*综述*《癌症进展》2023年7月第21卷第14期1524ONCOLOGYPROGRESS,,△△肾透明细胞癌代谢重编程的研究进展李悦1,林春华2#1滨州医学院第二临床医学院,山东烟台2640032烟台毓璜顶医院泌尿外科,山东烟台2640000摘要::RCC)是肾癌中最常见的病理类型,近年来其发病率呈升高趋势,其发病与吸烟、高血压、不良饮食等因素有关。肾癌早期通常无明显临床症状,的有效手段,但仍有部分患者在术后出现肿瘤复发和转移。代谢重编程是肿瘤的关键特征之一,对肿瘤的发生发展具有重要意义,随着代谢组学的发展,代谢重编程的研究可以为肿瘤的诊断和治疗提供依据。代谢重编程的研究进展进行综述。关键词::肾透明细胞癌;代谢重编程;代谢组学中图分类号::RR737..11文献标志码::Adoi::.1672-,男性发酸转运体(monocarboxylatetransporter,MCT)1和病率约为女性的2倍,其中约70%的患者被诊断为MCT4,其可诱导肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。此肾透明细胞癌(clearcellrenalcellcarcinoma,外,抑制MCT的活性会降低细胞外乳酸含量,减少),并以vonHippel-Lindau肿瘤抑制基因肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭。MCT1是MYC转录(vonHippel-Lindautumorsuppressor,VHL)失活和因子的直接靶点,MYC是一种重要的致癌基因,可低氧相关信号异常为特征[1]。是一种代谢促进多种基因的表达。MYC通过诱导LDH和性疾病,通常伴随葡萄糖代谢、脂代谢及色氨酸、精MCT1的表达,在肿瘤代谢重编程、促进乳酸生成氨酸和谷氨酰***等氨基酸代谢的重编程过程,这些过程中发挥重要作用。Lucarelli等[5]采用免疫组化物质的代谢过程促进了肿瘤的发生发展。本文主法检测MUC1基因在正常组织和肿瘤组织中的表代谢重编程的研究进展进行综述。达情况,根据染色强度将标本分为MUC1高表达肿瘤(MUC1H)和MUC1低表达肿瘤(MUC1L),MUC1H的糖原分解被部分抑制,糖原降解产物明人体正常细胞中,葡萄糖通过糖酵解转化为丙显减少。MUC1H中发现的乳酸生成增加可能与该***酸,然后进入线粒体,进行三羧酸循环。在线粒体中,***酸通过氧化磷酸化驱动腺苷三磷酸(ad-肿瘤中表达的特殊LDH亚型有关,其中LDHA和riphosphate,ATP)产生。与正常细胞不同,LDHB两种亚基的四聚体作用不同,LDHA对***肿瘤细胞利用乳酸发酵和乳酸脱氢酶(lactatede-酸具有亲和力,优先将***酸转化为乳酸,而LD-hydrogenase,LDH)将***酸转化为乳酸[2]。参与HB对乳酸具有亲和力,优先将乳酸转化为***酸[6]。MUC1H中LDHB表达减少,而LDHA表达增糖酵解的酶如己糖激酶1(hexokinase1,HK1)、***酸激酶2(pyruvatekinase2,PK2)和乳酸脱氢酶加,从而提高了LDH5(LDHA4)水平,而LDH5是A(lactatedehydrogenaseA,LDHA)组织产生乳酸最有效的同工酶。正常情况下,在线粒和细胞中的表达显著升高,这与恶性肿瘤有氧糖体膜内,呼吸链复合体Ⅰ将电子从还原型烟酰***酵解增强有关。RNA结合蛋白(RNA-bindingpro-腺嘌呤二核苷酸(reducednicotinamideadeninedi-tein,RBP)Musashi-2是一种保守蛋白,主要表达于nucleotide,NADH)转移到泛素,这一关键反应能够正常远端肾小管细胞和集合管细胞中,而在将糖酵解和三羧酸循环与氧化磷酸化联系起来,中,这种反应被抑制[6]。患者细胞中表达明显减少;Musashi-2表达水平RCC患者的总生存期就越长,Musashi-2在中,不活跃的VHL与组蛋白乳糖化呈正相关,高水三羧酸循环和其他碳代谢相关通路中表达上调,平的组蛋白乳糖化提示患者预后不良。VHL触发但在细胞因子受体相互作用和白细胞迁移调控通的组蛋白乙酰化通过激活血小板衍生生长因子受路中表达下调,这些发现提示Musashi-2可能通过体β(platelederivedgrowthfactorreceptorβ,PDG-代谢重编程调节肿瘤免疫和侵袭[3]。FRβ)发展。反过来,PDGFRβdeCarvalho等[4]细胞进行体外信号通路可刺激组蛋白乳酸化,中形成致癌的正反馈。Zheng等[7]通过转录组学和代实验,结果表明,肿瘤细胞和内皮细胞均表达单羧△基金项目:泰山学者基金项目(tsqn202103198)#通信作者(correspondingauthor),邮箱:linchunhua1980@:..ONCOLOGYPROGRESS,***化酶5C(lysinede-RCC中ABAT表达下调,从而methylase5C,KDM5C)基因与代谢相关的生物学抑制成瘤能力[12]。此外,在代谢组学中最重要的发过程联系起来,可调节谷胱甘肽代谢,这有助于酶活性,特异性调控几个参与糖原生成或分解的细胞防御氧化应激,这可能是为了应对肿瘤的高缺氧诱导因子相关基因和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶代谢及其产生的活性氧负担,而还原型谷胱甘肽(glucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)的表呈指数级增长,这表明,为了达到最高的Fuhrman达。值得注意的是,RCC巧妙地增加其氧化应激耐受性,而削织中糖原水平升高,脂质过氧化水平降低,提示铁弱其耐受性将具有治疗潜力[13]。Fang等[14]研究发死亡具有抗肿瘤作用。现,GA结合蛋白转录因子α亚基(GAbindingpro-teintranscriptionfactoralphasubunit,GABPA)可作氨基酸的体内代谢主要包括两个方面,一方面为肿瘤抑制因子,刺激转化生长因子β受体2(trans-用来合成机体自身所需要的蛋白质、多肽及其他forminggrowthfactorbetareceptor2,TGFBR2)基含氮物质,另一方面可通过脱氨作用、转氨作用、因转录和转化生长因子-β(transforminggrowthfac-联合脱氨或脱羧作用分解成α-***酸、***类及二氧化tor-β,TGF-β)信号转导,而肿瘤代谢产物L-2-羟基碳。氨基酸是所有生物细胞所必需的生物活性物戊二酸(L-2-hydroxyglutarate,L-2-HG)可在表观遗质,其代谢水平受到严格调控,肾脏在氨基酸代谢传学上抑制GABPA的表达,阻断GABPA/TGF-β信过程中发挥重要作用,包括氨基酸合成转运、排泄号通路,的侵袭性,临床上较高水及重吸收等。谷氨酰***分解可产生能量,患者较长的生存期显著相为谷胱甘肽的生物合成提供谷氨酸来调节氧化还关,的发病机制具有原平衡。丙氨酸-丝氨酸-半胱氨酸转运蛋白2(ala-重要意义。nine-serine-ransporter2,ASCT2,SLC1A5)是许多类型肿瘤中过表达的主要谷氨酰脂类是三大营养物质之一,具有储存和提供能***转运蛋白。患者中,ASCT2高表达与量的作用,也是细胞膜的重要组成成分之一。在较短的总生存期有关,并被确定为独立的预后因肿瘤的发生发展过程中,脂质代谢发生了重编程,子。Pollard等[8]研究报道了一种新型ASCT2抑制并促进肿瘤细胞侵袭和转移。脂质代谢的改变会剂V-9302,它可抑制结直肠动物模型中的肿瘤生影响细胞膜的流动性及细胞内信号转导,并参与细长,但其在肾癌中的应用有待开发。Wang等[9]研胞增殖、黏附和运动[15]。Chen等[16]研究发现,抑制究发现,谷氨酰***来源的氮在缺氧条件下不用于原始广泛存在蛋白1(ancientubiquitousprotein1,精氨酸、天冬酰***或天冬氨酸的合成。Czyzyk-AUP1)的表达可显著降低细胞内甘油三酯和胆固Krzeska等[10]研究确定了苹果酸-天冬氨酸穿梭醇含量,并通过阻滞细胞周期、促进细胞凋亡和逆(malate-aspartateshuttle,MAS)处于氨基酸代谢重转上皮-间充质转化来调节细胞生长。AUP1通过编程的中心。细胞中胆固醇酯和脂肪酸合成,部分化磷酸化、细胞质糖酵解和尿素循环的交叉点,的进展。AUP1还可以促进脂肪酸从助于细胞质和线粒体之间烟酰***腺嘌呤二核苷酸头合成,抑制脂肪酸β氧化的限速酶肉毒碱棕榈酰(nicotinamideadeninedinucleotide,NAD+)/NADH基转移酶1A(carnitinepalmitoyltransferase1A,的转移,以及为生物合成途径输出天冬氨酸。谷CPT1A),调节脂质分解的关键酶单甘油酯脂肪酶氨酰***不仅是肿瘤细胞必需的营养物质,还为己(monoglyceridelipase,MGLL),抑制StAR相关脂糖***、核苷酸和氨基酸的合成提供氮原子,促进肿质转移结构域蛋白5(StARrelatedlipidtransferdo-瘤细胞的存活和生长,并且天冬酰***合成酶的表maincontaining5,STARD5)表达,达与神经胶质瘤和神经母细胞瘤的不良预后相中脂质积累。Liao等[17]研究发现,脂肪酸受体关,中高表达,CD36过表达促进了成的需求增加。L-RCC细胞的脂肪酸摄取和脂滴形成,并以二酰甘油因此,选择性抑制氨基酸代谢在肿瘤治疗中显示O-酰基转移酶1(diacylglycerolO-acyltransferase1,出很好的潜力[11]。4-氨基丁酸氨基转移酶(4-ami-DGAT1)细胞增殖和迁nobutyrateaminotransferase,ABAT)基因编码γ-氨移。中,脂肪酸被延长酶或去饱和酶进基丁酸转氨酶(γ-aminobutyricacid,GABA),它是一步修饰为更复杂的脂肪酸,促进肿瘤细胞增殖线粒体基质分解代谢GABA的关键酶,RCC细胞通过提高关键酶的活性,如种主要的抑制性神经递质,ABAT在神经代谢紊乱ATP柠檬酸裂解酶(ATPcitratelyase,ACLY)、乙酰:..1526《癌症进展》2023年7月第21卷第14期辅酶A羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase,ACC)、脂肪胞和辅助性T细胞2[23]。Xiong等[24]研究发现,醛氧酸合酶(fattyacidsynthase,FASN)和硬脂酰辅酶A化酶1(aldehydeoxidase1,AOX1)中去饱和酶1(stearoyl-CoAdesaturase1,SCD1),形成是一种抑癌基因,与正常肾组织相比,AOX1在脂肪酸代谢机制[18]。研究表明,组织中表达下调,(bodymassindex,BMI)正常的肾细胞癌患者的免患者的总生存期更短。中表疫细胞浸润程度无明显差异,但肥胖患者肿瘤中达下调可能是AOX1DNA缺失和高***化所致。免疫分子表达水平较低,且程序性死亡受体配体1Li等[25]研究发现,MCT1在肾细胞癌中高表达,且(programmedcelldeath1ligand1,PDCD1LG1,也初步揭示了MCT1是肾细胞癌介导乙酸转运的重称PD-L1)表达水平也较低[19]。在脂肪酸β氧化过要促进因子。免疫微环境程中,脂肪酸与细胞质中的辅酶A结合后被激活形成中具有关键作用,吡咯啉-5-羧酸还原酶1和降解,抑制脂肪酸β氧化可降低脂质代谢,脂肪(pyrroline-5-carboxylatereductase1,PYCR1)基因的潜式防止氢过氧化物形成和铁死亡[20]。Xu等[21]研究在靶点[26]。Ma等[27]研究证实,formin样蛋白1(for-发现,FASN表达水平与肾癌细胞增殖、迁移、凋minlike1,FMNL1)组织中的表达水平高亡、脂滴形成均呈正相关,微环境的于邻近正常肾组织,FMNL1表达水平与肿瘤的临代谢紊乱。此外,FASNmRNA表达升高与腹部肥床分期及远处转移情况显著相关。Nguyen-Tran胖显著相关,患者预后不良的重要等[28]研究发现,抑瘤素M(oncostatinM,OSM)可介预测因素。导VHL缺失肾小管细胞与上皮细胞相互作用,激活的上皮细胞又可诱导巨噬细胞募集和极化。依早中期肾癌以外科手术治疗为主,晚期转移性赖OSM的微环境也能够促进外源性肿瘤的转移。肾癌以内科治疗为主。沉默调节蛋白3(sirtuin3,因此,OSM信号通路通过VHL缺失的肾小管细胞SIRT3)是一种长寿蛋白,能够调控人体衰老。过启动炎症性和致瘤性微环境的重建,表达的SIRT3可以降低葡萄糖摄取速率并增强线的发生和进展中发挥了关键作用。粒体的膜电位,过表达SIRT3与抗肿瘤药物(白藜55小结与展望芦醇、依维莫司和Temsirolimus)联合使用时,进一综上所述,在过去的几年中,许多研究成果已细胞的致死效果,SIRT3通过代经评估了肿瘤标志物特定的分子特征、肿瘤微环患者线粒体的能量代谢功境和临床预后之间的相关性。随着研究者对能,提高了其对抗肿瘤药物的敏感性[22]。分子生物学理解的不断加深及诊断、成像原蛋白1(ferredoxin1,FDX1)基因表达与免疫细胞和治疗工具的发展,相信未来能够将这些进展进浸润呈负相关,包括活化的CD4+T细胞、B细胞、预防、早期检测和治疗方面的自然杀伤T细胞、骨髓源性抑制细胞、调节性T细实质性改进。参参考考文文献献[1]VerineJ,PluvinageA,BousquetG,[6]LucarelliG,LoizzoD,FranzinR,-cancersyndromes:anupdateofasystematicreview[J].EursightsintopathophysiologicalmechanismsandbiomarkerUrol,2010,58(5):701-[J].ExpertRev[2],2019,19(5):397-[J].SeminNephrol,2018,38(2):175-182.[7]ZhengQ,LiP,ZhouX,-inactiva-[3]LiH,MengX,YouX,-RNA-bindingproteinMusashi-2isassociatedwithimmunemapromotestumorigenicitybyreprogrammingglycogenpatientsmetabolismandinhibitingferroptosis[J].Theranostics,[J].FrontOncol,2022,12:,11(18):8674-8691.[4]deCarvalhoPA,BonatelliM,CordeiroMD,[8]PollardAC,PaolilloV,RadaramB,-specif-ofalungmetastasismodelofclearcellrenalcellcarcinomaicsurvivalinclearcellrenalcellcarcinoma[J].Carcinogen-with(2S,4R)-4-[18F]fluoroglutamine[J].MolImagingBiol,esis,2021,42(12):1420-,24(6):959-972.[5]LucarelliG,RutiglianoM,LoizzoD,-[9]WangY,BaiC,RuanY,-3identifyaclearcellglutaminecarbonandnitrogeninproliferatingcancercellsrenalcellcarcinomawithdistinctmetabolicprofileandunderhypoxia[J].mun,2019,10(1):[J].IntJMolSci,2022,23(22):[10]Czyzyk-KrzeskaMF,MellerJ,LanderoFigueroaJA,-:..ONCOLOGYPROGRESS,[J].MolCellOncol,2021,8(2):edquantitativelipidomics[J].LipidsHealthDis,2021,201859917.(1):160.[11]ZhangF,LinJ,ZhuD,-[21]XuW,HuX,AnwaierA,-idmetabolism-associatedgenesignaturepredictingthelateswithprognosis-relatedabdominaladiposedistribu-herapyresponseofclearcellrenaltionandmetabolicdisordersofclearcellrenalcellcarci-cellcarcinoma[J].FrontOncol,2022,12:[J].FrontMolBiosci,2021,7:610229.[12]ZhangQ,DingL,ZhouT,-[22]GuYR,KimJ,NaJC,-ming-relatedprognosticriskmodelforclearcellrenalcellprogrammingbySIRT3regulationamelioratesdrugresis-carcinoma:fromconstructiontopreliminaryapplicationtanceinrenalcellcarcinoma[J].PLoSOne,2022,17(6):[J].FrontOncol,2022,12:.[13][J].[23]HuangX,WangT,YeJ,,2020,40(1):14-[14]FangZ,ZhangN,YuanX,-activatedTGF-identifiedbybioinformaticsandtissuemicroarrayanalysisi-[J].,2022,13:[J].[24]XiongL,FengY,HuW,-JExpClinCancerRes,2022,41(1):[J].Front[15]SunshineH,Iruela-ArispeML.,2021,12:[J].CurrOpinLipidol,2017,28(5):408-413.[25]LiM,LongX,WanH,[16]ChenC,ZhaoW,LuX,-1promotesproliferationandinvasionofrenalcancercellseleratethepro-bymediatingacetatetransport[J].CellBiolInt,2021,45gressionofrenalclearcellcarcinoma[J].CancerSci,(6):1278-,113(8):2600-2615.[26]WeiX,ZhangX,WangS,-[17]LiaoM,LiY,XiaoA,-2α-inducedupregulationminemetabolismtoconstructanimmunosuppressivemi-[J].ExpcroenvironmentfortheprogressionofclearcellrenalcellCellRes,2022,421(2):[J].AmJCancerRes,2022,12(8):3780-3798.[18]ZhangH,YuL,ChenJ,-[27]MaG,WangZ,LiuJ,-grammingoflongnon-codingRNAinclearcellrenalcellsisrevealssophisticatedmetabolicalterationandidentifiescarcinoma[J].JCancer,2022,13(2):691--[19]TanSK,HougenHY,MerchanJR,-cinoma[J].JCancer,2021,12(21):6563-6575.:mechanismsandpotential[28]Nguyen-TranHH,NguyenTN,ChenCY,-targets[J].NatRevUrol,2023,20(1):48--[20]LiW,WangX,ZhangX,-deficientkidneybiomarkersinclearcellrenalcellcarcinomausingtarget-tissue[J].CancerRes,2021,81(19):5060-5073.(收稿日期:2023-03-14)????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????????(上接第1517页)[24]张頔,穆冠群,[J].andHDAC4andconstitutiveacetylationofp53atLys382中国生物化学与分子生物学报,2017,33(10):999-1007.[J].Oncogenesis,2018,7(7):54.[25]AhmadA,GinnebaughKR,YinS,[29]ZhaoJ,BaiHM,LiXY,-sensitiveacetyla-miR-10bintamoxifenresistanceofER-positivebreasttionofseryltRNAsynthetaseregulateslipidsynthesisincancercellsthroughdown-regulationofHDAC4[J].BMCbreastcancer[J].SignalTransductTargetTher,2021,6(1):Cancer,2015,15:.[26]HsiehTH,HsuCY,TsaiCF,-125a-5pisaprog-[30]KhanO,-nosticbiomarkerthattargetsHDAC4tosuppressbreasttu-ogy:emergingmechanismsandclinicalapplications[J].morigenesis[J].Oncotarget,2015,6(1):494-,2012,90(1):85-94.[27]MansouriN,AlivandMR,BayatS,-[31]杜漠,赵梅梅,高艳蓉,[J].精细与专用化学品,2022,30(1):46-[J].JCellBiochem,2019,120[32]MacabuagN,EsmieuW,iaP,(10):17042--selectiveproteindegraderstoinvestigatetherole[28]WangB,LiDP,FilkowskiJ,-22ofHDAC4inHuntington'sdiseasepathology[J].JMedmodulatedbyRelA/p65inresensitizingfulvestrant-resis-Chem,2022,65(18):12445-(收稿日期:2022-11-29)

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