最新骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南.pdf

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-Auer小del(5q)SLD)体MDS标准MDS伴2~31~3<1骨髓<任何核型,多系血细系系5%或5%,外周但不符合胞发育异<5%a血<1%,伴单纯常无(MDS-Auer小del(5q)MLD)体MDS标准MDS伴环状铁粒幼红细胞(MDS-RS)MDS-1系1~2≥1骨髓<任何核型,RS-SL系5%或5%,外周但不符合D≥5%a血<1%,伴单纯del无Auer(5q)MD:..S标准MDS-2~31~3≥1骨髓<任何核型,RS-M系系5%或5%,外周但不符合LD≥5%a血<1%,伴单纯del无Auer(5q)MD小体S标准MDS1~31~2任何骨髓<仅有del伴单纯系系比例5%,外周(5q),del(5血<1%,可以伴有q)无Auer1个其他小体异常[-7或del(7q)除外]伴原始细胞增多(MDS-EB)MDS-0~31~3任何骨髓任何核型EB-1系系比例5%~9%或外周血2%~4%,无Auer小体MDS-0~31~3任何骨髓1任何核型EB-2系系比例0%~1:..9%或外周血5%~19%或有Auer小体MDS,不能分类型(MDS-U)外周血1~31~3任何骨髓<任何核型原始细系系比例5%,外周胞1%血=1%b,无Auer小体单系血1系3系任何骨髓<任何核型细胞发比例5%,外周育异常血<1%,伴全血无Auer细胞减小体少伴有诊0系1~3<1骨髓<有定义M断意义系5%c5%,外周DS的核型核型异血<1%,异常常无Auer小体:..注:MDS:骨髓增生异常综合征;血细胞减少定义为血红蛋白<100g/L、血小板计数<100×109/L、中性粒细胞绝对计数<×109/L,极少情况下MDS可见这些水平以上的轻度贫血或血小板减少,外周血单核细胞必须<1×109/L;a如果存在SF3B1突变;b外周血=1%的原始细胞必须有两次不同时间检查的记录;c若环状铁粒幼红细胞≥15%的病例有明显红系发育异常,则归类为MDS-RS-SLD2016年WHO对MDS诊断分型进行了修订,主要变化包括以下几点:①新分型取消了难治性贫血、难治性血细胞减少,代以MDS伴各类血细胞发育异常或其他特征:单系或多系血细胞发育异常、环状铁幼粒红细胞、原始细胞增多、细胞遗传学改变如del(5q)等;②修订了MDS-RS的诊断标准,如检测到SF3B1基因突变,只要环状铁幼粒红细胞≥5%则诊断为此型;③修订了MDS伴单纯del(5q)的细胞遗传学标准,提出可伴有第二种细胞遗传学异常[除-7/del(7q)外];④去除非红系细胞计算原始细胞比例的规则,仅按照原始细胞占有核细胞(ANC)的比例计算划入AML或MDS;⑤强调了不能用流式细胞术CD34+细胞比例取代骨髓和外周血涂片分类计数原始细胞比例用于MDS的分型诊断。三、预后分组MDS患者常用危险度分层系统包括国际预后积分系统(IPSS)、WHO分型预后积分系统(WPSS)和修订的国际预后积分系统(IRSS-R)。:..此外,分层系统除了常用主要参数外,还引入了年龄、体能状态等参数。:IPSS危险度的分级根据以下3个因素确定:骨髓原始细胞比例、血细胞减少的程度和骨髓细胞遗传学特征(表8)。表8骨髓增生异常综合征的国际预后积分系统(IPSS)<55~10-11~2021~30胞(%)染色体核型a好中等差血细胞减少0~12~3系列b注:a预后好核型:正常,-Y,del(5q),del(20q);预后中等核型:其余异常;预后差核型:复杂(≥3个异常)或7号染色体异常。b中性粒细胞绝对计数<×109/L,血红蛋白<100g/L,血小板计数<100×109/L。IPSS危险度分类:低危:0分;中危-1:~1分;中危-2:~2分;高危:≥::..红细胞输注依赖及铁过载不仅导致器官损害,也可直接损害造血系统功能,从而可能影响MDS患者的自然病程。2011年修订的WPSS预后评分系统将评分依据中的红细胞输注依赖改为血红蛋白水平。WPSS作为一个时间连续性的评价系统,可在患者病程中的任何时点对预后进行评估(表9)。表9骨髓增生异常综合征(MDS)的WHO分型预后积分系统(WPSS,2011年版)预后变量积分0123WHO分RCUD、RARS、RCMDRAEB-1RAEB-类伴有单纯del2(5q)的MDS染色体核好中等差-型a严重贫血无有b注:RCUD:难治性血细胞减少伴单系发育异常;RARS:难治性贫血伴有环状铁粒幼红细胞;RCMD:难治性血细胞减少伴有多系发育异常;RAEB:难治性贫血伴有原始细胞过多。a预后好核型:正常核型,-Y,del(5q),del(20q);预后中等核型:其余异常;预后差核型:复杂(≥3个异常)或7号染色体异常。b男性患者血红蛋白<90g/L,:..女性患者血红蛋白<80g/L。WPSS危险度分类:极低危:0分;低危:1分;中危:2分;高危:3~4分;极高危:5~-R:IPSS-R积分系统被认为是MDS预后评估的金标准,是MDS预后国际工作组在2012年对IPSS预后评分系统修订的最新版本,其对预后的评估效力明显优于IPSS、WPSS(表10)。然而,IPSS-R也有其局限性。其预后评估是否适用于接受化疗或靶向药物治疗的患者依然未知;再者,其他具有独立预后意义的因素未包含其中,比如红细胞的输注依赖、基因突变,特别是基因突变可能有助于更精准的预后评估。表10骨髓增生异常综合征修订国际预后积分系统(IPSS-R)≤2>2~5~10>1细胞(%)<50血红蛋白≥180~<8(g/L)00<1000:..血小板计≥150~<50数(×109/00<100L)中性粒细≥0.<(×109/L)注:a极好:-Y,del(11q);好:正常核型,del(5q),12p-,del(20q),del(5q)附加另一种异常;中等:del(7q),+8,+19,i(17q),其他1个或2个独立克隆的染色体异常;差:-7,inv(3)/t(3q)/del(3q),-7/del(7q)附加另一种异常,复杂异常(3个);极差:复杂异常(>3个)。IPSS-R危险度分类:极低危:≤;低危:>~3分;中危:>3~;高危:>~6分;极高危:>6分四、治疗MDS患者自然病程和预后的差异性很大,治疗宜个体化。应根据MDS患者的预后分组,同时结合患者年龄、体能状况、合并疾病、治疗依从性等进行综合分析,选择治疗方案。MDS可按预后积分系统分为两组:较低危组[IPSS-低危组、中危-1组,IPSS-R-极低危组、低危组和中危组(≤),WPSS-极低危组、低危组和中危组]和较高危组:..[IPSS-中危-2组、高危组,IPSS-R-中危组(>)、高危组和极高危组,WPSS-高危组和极高危组]。较低危组MDS的治疗目标是改善造血、提高生活质量,较高危组MDS治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。(一)支持治疗支持治疗最主要目标为提升患者生活质量。包括成分输血、EPO、G-CSF或GM-CSF和去铁治疗。:一般在HGB<60g/L或伴有明显贫血症状时可给予红细胞输注。患者为老年、机体代偿能力受限、需氧量增加时,建议HGB≤80g/L时给予红细胞输注。PLT<10×109/L或有活动性出血时,应给予血小板输注。:G-CSF/GM-CSF,推荐用于中性粒细胞缺乏且伴有反复或持续性感染的MDS患者。输血依赖的较低危组MDS患者可采用EPO±G-CSF治疗,治疗前EPO水平<500IU/ml和红细胞输注依赖较轻(每月<8U)的MDS患者EPO治疗反应率更高。::..对于红细胞输注依赖的患者应定期监测血清铁蛋白(SF)水平、累计输血量和器官功能监测(心、肝、胰腺),评价铁过载程度(有条件的单位可采用MRI评估心脏和肝脏的铁沉积程度)。去铁治疗可有效降低SF水平及脏器中的铁含量。对于预期寿命≥1年、总量超过80U、SF≥1000μg/L至少2个月、输血依赖的患者,可实施去铁治疗,并以SF为主要监测及控制指标(目标是将SF控制在500~1000μg/L)。常用的去铁药物有去铁***和地拉罗司等。(二)免疫调节剂治疗常用的免疫调节药物包括沙利度***和来那度***等。部分患者接受沙利度***治疗后可改善红系造血,减轻或脱离输血依赖,然而患者常难以耐受长期应用后出现的神经毒性等不良反应。对于伴有del(5q)±1种其他异常(除-7/7q-外)的较低危组MDS患者,如存在输血依赖性贫血,可应用来那度***治疗,部分患者可减轻或脱离输血依赖,并获得细胞遗传学缓解,延长生存。对于不伴有del(5q)的较低危组MDS患者,如存在输血依赖性贫血、且对细胞因子治疗效果不佳或不适合采用细胞因子治疗,也可以选择来那度***治疗。来那度***的常用剂量10mg/d×21d,每28d为1个疗程。伴有del(5q)的MDS患者,如出现下列情况不建议应用来那度***:①骨髓原始细胞比例>5%;②复杂染色体核型;③IPSS-中危-2或高危组;④TP53基因突变。(三)免疫抑制剂治疗:..免疫抑制治疗(IST)包括抗胸腺细胞球蛋白(ATG)和环孢素A,可考虑用于具备下列条件的患者:预后分组为较低危、骨髓原始细胞比例<5%或骨髓增生低下、正常核型或单纯+8、存在输血依赖、HLA-DR15阳性或存在PNH克隆。(四)去***化药物常用的去***化药物包括5-阿扎胞苷(azacitidine,AZA)和5-阿扎-2-脱氧胞苷(decitabine,地西他滨)。去***化药物可应用于较高危组MDS患者,与支持治疗组相比,去***化药物治疗组可降低患者向AML进展的风险、改善生存。较低危组MDS患者如出现严重粒细胞减少和(或)血小板减少,也可应用去***化药物治疗,以改善血细胞减少。:推荐用法为75mg·m-2·d-1×7d,皮下注射,28d为1个疗程。接受AZA治疗的MDS患者,首次获得治疗反应的中位时间为3个疗程,约90%治疗有效的患者在6个疗程内获得治疗反应。因此,推荐MDS患者接受AZA治疗6个疗程后评价治疗反应,有效患者可持续使用。:地西他滨的最佳给药方案仍在不断探索中,较低危组MDS患者地西他滨最佳给药方案迄今尚未达成共识。推荐方案之一为20mg·m-2·d-1×:..5d,每4周为1个疗程。推荐MDS患者接受地西他滨治疗4~6个疗程后评价治疗反应,有效患者可持续使用。(五)化疗较高危组尤其是原始细胞比例增高的患者预后较差,化疗是选择非造血干细胞移植(HSCT)患者的治疗方式之一。可采取AML标准3+7诱导方案或预激方案。预激方案在国内广泛应用于较高危MDS患者,为小剂量阿糖胞苷(10mg/m2,每12h1次,皮下注射,×14d)基础上加用G-CSF,并联合阿克拉霉素或高三尖杉酯碱或去甲氧柔红霉素。预激方案治疗较高危MDS患者的完全缓解率可达40%~60%,且老年或身体机能较差的患者对预激方案的耐受性优于常规AML化疗方案。预激方案也可与去***化药物联合。(六)allo-HSCTallo-HSCT是目前唯一能根治MDS的方法,造血干细胞来源包括同胞全相合供者、非血缘供者和单倍型相合血缘供者。allo-HSCT的适应证为:①年龄<65岁、较高危组MDS患者;②年龄<65岁、伴有严重血细胞减少、经其他治疗无效或伴有不良预后遗传学异常(如-7、3q26重排、TP53基因突变、复杂核型、单体核型)的较低危组患者。拟行allo-HSCT的患者,如骨髓原始细胞≥5%,在等待移植的过程中可应用化疗或去***化药物或二者联合桥接allo-HSCT,但不应耽误移植的进行。:..雄激素对部分有贫血表现的MDS患者有促进红系造血作用,是MDS治疗的常用辅助治疗药物,包括达那唑、司坦唑醇和十一酸睾丸***。接受雄激素治疗的患者应定期检测肝功能。此外有报道,全反式维甲酸及某些中药成分对MDS有治疗作用,建议进一步开展临床试验证实。五、疗效和随访MDS国际工作组(InternationalWorkingGroup,IWG)于2000年提出国际统一疗效标准,2006年又进一步修订,使不同临床治疗方案结果间具有可比性。MDS的治疗反应包括以下四种类型:改变疾病的自然病程、细胞遗传学反应、血液学改善和改善生存质量(表11)。表11骨髓增生异常综合征(MDS)国际工作组(IWG)疗效标准类别疗效标准(疗效必须维持≥4周)完全缓解骨髓:原始细胞≤5%且所有细胞系成熟正常a应注明持续存在的血细胞发育异常a外周血:HGB≥110g/L:..ANC≥×109/LPLT≥100×109/L原始细胞为0外周血绝对值必须持续至少2个月其他条件均达到完全缓解标准(凡治疗前有异常者),但骨髓原始细胞仅较治疗前减少≥50%,但仍>5%不考虑骨髓细胞增生程度和形态学骨髓完全缓解骨髓:原始细胞≤5%且较治疗前减少≥50%外周血:如果达到血液学改善(HI),应同时注明疾病稳定未达到部分缓解的最低标准但至少8周以上无疾病进展证据血液学改善(疗效必须维持≥8周)红系反应HGB升高≥15g/L(治疗前HGB<11红细胞输注减少,与治疗前比0g/L)较,每8周输注量至少减少4:..;仅治疗前HGB≤90g/L且需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估血小板反应治疗前PLT>20×109/L者,净增值≥30×109/L或从<20×109/L增高至>20×109/L且至少增高100%(治疗前PLT<100×109/L)中性粒细胞反应增高100%以上和绝对值增高>×109/L(治疗前ANC<×109/L)治疗期间死亡或病情进展,表现为血细胞减少加重、骨髓原始细胞增高或较治疗前发展为更进展的FAB亚型完全缓解或部分缓解后复至少有下列1项:发骨髓原始细胞回升至治疗前水平ANC或PLT较达最佳疗:..50%或以上HGB下降≥15g/L或依赖输血至少有下列1项:aANC或PLT较最佳疗效时下降≥50%HGB下降≥15g/L依赖输血细胞遗传学反应完全缓解:染色体异常消失且无新发异常部分缓解:染色体异常细胞比例减少≥50%疾病进展原始细胞<5%者:原始细胞增加≥50%达到5%原始细胞5%~10%者:原始细胞增加≥50%达到10%原始细胞10%~20%者:原始细胞增加≥50%达到20%原始细胞20%~