最新药物毒理学总结.pdf

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”结合,当神经冲动到达神经末梢时,Ca2+内流受阻,从而阻止乙酰胆碱的释放。精品文档:..精品文档②、药源性肌病其机制可能与药物使肌肉生化功能发生障碍,引起肌肉和神经发生退行性变性,或诱发电解质、酸碱平衡紊乱等有关。六、?(S受毒物攻击的靶部位多。(2)神经系统反应敏感、迅速,毒物作用引起的神经功能改变出现较早。(S新陈代谢率高,不仅易受到毒物的直接损害,也易受毒物对供血、供O2和血糖的影响而间接受到损害。(4)神经元细胞缺乏再生能力。(5)神经纤维受损后的修复过程十分缓慢。?抗精神病主要引起锥体外系疾病(即运动疾病),包括帕金森综合征、急性肌张力失常、急性静坐不能和迟发性运动障碍等。(1)药源性帕金森病药源性帕金森病是药物在神经基底核中影响多巴***神经递质所致的不良反应,发生机制可能与药物耗竭突触前多巴***或阻滞突触后多巴***受体有关。(2)药源性急性肌张力障碍。(3)急性静坐不能。是一种客观的不安的感觉,通常不能保持平稳状态,是抗精神病药物最常见的运动副作用。(4)药源性迟发性运动障碍。迟发性运动障碍是一种慢性疾病,包括舞蹈病样运动,手足徐动或有节律的定性运动。?机制是什么?氨基苷类抗生素具有前庭毒性和耳蜗毒性。耳毒性发生机制可能是内耳淋巴液药物浓度过高,精品文档:..精品文档损害内耳柯蒂器内外细胞的糖代谢及能量代谢,导致内耳毛膜上钠离子泵发生障碍,从而使细胞受损。神经系统对药物毒性损伤易感性的因素有哪些血-脑屏障与血-?(1)促激素源性萎缩:长期大剂量使用糖皮质激素,ACTH分泌受到抑制,肾上腺皮质出现萎缩,停药后肾上腺皮质恢复功能需6个月以上。(2)损伤性萎缩。原因:肾上腺细胞受到药物的直接损伤(3)肾上腺髓质增生。原因:激素的促增殖作用例如:?这些指标有何意义?(1)肾上腺重量测定。(2)肾上腺内抗坏血酸(VitC)含量测定。ACTH剂量、应激强度与VitC下降的对数值成正比。急性中毒时,肾上腺内VitC含量是评价肾上腺功能活动的灵敏、可靠的指标,比重量敏感;(3)肾上腺内胆固醇含量测定(与VitC意义类似)。(4)嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数:皮质激素浓度的增加能引起血循环中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的减少,而且减少的百分率与剂量明显相关。嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数能评价精品文档:..?(1)主要特点是;内分泌气管的化学损伤最常发生在肾上腺。(2)机制有:①干扰促激素的生物合成或分泌。②作为拮抗剂,对抗激素的作用。③与血循环中的蛋白发生结合,改变结合激素与游离激素的比率。④改变垂体-靶器官激素的相互关系。?(1)改变Na+通道,Ca2+、K+通道稳态。(2)β肾上腺素受体(3)磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等(4)?强心苷可与Na+-K+-ATP酶结合并抑制酶的活性,细胞内Na+增多,通过Na+-Ca2+交换,使得Ca2+内流增多或者外流减少。Ca2+增多从而诱发心律失常。同时强心苷还可以兴奋迷走神经。强心苷类:抑制视网膜Na+-K+-ATP酶,引起视觉异常。?各有什么意义?(1)心肌酶谱。①乳酸脱氢酶:特异性不高。②天门冬氨酸转氨酶:因其特异性不高精品文档:..)心肌蛋白①肌红蛋白:当心肌和横纹肌损伤时,血液中含量增加。因为肌红蛋白的敏感性高故而是评价心肌损伤最早的标志物之一。②肌钙蛋白:测定肌钙蛋白的亚单位的浓度可以反映心肌受损的严重程度。?(1)对红细胞的毒性:对血红蛋白氧结合的竞争性抑制;破坏红细胞造成循环红细胞数降低的药源性贫血(2)对骨髓的毒性:骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应。(3)对白细胞的毒性::粒细胞减少症、药源性白血病。(4)对血小板以及止血功能的影响:主要包括血小板减少症和血小板功能障碍、(1)非那西丁转化后生成亚氨基醌,能使血红蛋白变成高铁血红蛋白(2)***酯类与血管平滑肌中巯基结合,?(1)肿瘤化疗药:骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的主要限制性毒性反应,主要是通过影响白细胞尤其是中性粒细胞、血小板、红细胞等快速增殖分化细胞,达到一定程度即造成骨髓抑制。(2)二类是与药物剂量关系不大、与体质特异性有关,导致持续的骨髓抑制。常见的药物有***霉素、保泰松、磺***药物等。可能是由于患者骨髓造血干细胞存在某种遗传代谢缺陷而对***霉素等敏感所致。?高铁血红蛋白血症(非那西丁)、免疫性溶血(***多巴、青霉素)、氧化性溶血(奎宁、磺***)、非免疫性溶血(止痛剂滥用综合征)精品文档:..31.(1)主要的发生机制是由于长期大剂量用药,直接损伤造血干细胞或阻碍了幼粒细胞的合成,抑制了粒细胞的增殖和分化,达到一定程度即引起骨髓抑制。(2)糖皮质激素、乙醇可以影响粒细胞的吞噬作用的对微生物的摄入,放射造影剂成分具有抑制粒细胞功能的作用。?(1)Ⅱ型变态反应::抗体依赖型细胞毒过敏反应,是由抗体与靶细胞表面的抗原相结合而介导,可通过不同的机制而引起细胞损害(2)Ⅲ型变态反应:又名免疫复合物介导的过敏反应,免疫复合物可沉积于组织造成广泛损害。最常累及的靶位是位于肺、关节和肾脏的血管内皮,也可累及皮肤和循环系统。(3)Ⅳ型反应:Ⅳ型反应的表达需预先与药物接触及T细胞敏感化。T细胞与抗原反应并释放淋巴因子,吸引巨噬细胞到该位点而导致炎症反应(4)药源性自身免疫反应:指对自身组织,包括核酸大分子的抗体诱导和表达。(1)抑制免疫细胞的增殖:抗肿瘤药、环磷酰***干扰免疫细胞的分化和功能:糖皮质激素,环孢素A,雷帕霉素等(2)I型过敏反应:青霉素,磺***药,普鲁卡因,、过敏反应和自身免疫反应的机制分别是什么?(1)免疫抑制:抑制免疫细胞的增殖和分化、抑制T细胞的分化(2)过敏反应:药物形成半抗原-载体复合物、药物作为直接抗原物质、促进过敏介质释放、药物毒性损伤诱发共刺激信号、干扰TH细胞的分化与功能。(2)自身免疫反应:干扰免疫器官的负性筛选、药物毒性损伤诱发共刺激信号、暴露和提呈自身抗原、干扰细胞免疫基因的表达、诱发交叉免疫反应。精品文档:..35.(1)药物引起免疫抑制:抑制免疫细胞的增值和分化、抑制T细胞的活化。(2)药物引起过敏反应::I型速发型过敏反应、II型抗体依赖性细胞毒过敏反应、III型免疫复合物介导的过敏反应、IV型细胞介导的过敏反应(2)药物引起自身免疫反应:①***多巴引起的血小板减少和溶血性贫血。②肼屈嗪等药物引起的类系统性红斑狼疮。③***烷引起的免疫性肝炎。免疫毒性检测的主要器官和组织有哪些(1)免疫球蛋白值(2)T细胞和B细胞值(3)皮肤变态反应(4)淋巴细胞体外功能试验(5)?(1)第一阶段(渗透相)中,非脂溶性物质不易通过表皮,特别是分子量>300的水溶性物质(2)第二阶段(吸收相)中,真皮组织疏松,故而脂溶性对药物通透能力不起决定作用。由于药物进入血液循环前遇到的组织液和淋巴液的主要成分是水,所以药物在此进一步扩散的速度主要取决于其水溶性,故而只有同时在脂水中溶解的药物才易被透皮吸收。。(1)改变皮肤结构的损伤:化合物作用皮肤后使表皮的完整性被破坏(2)药物性皮炎:药物作用皮肤后,可以从轻度红斑、丘疹到水痘,药物与皮肤接触后即可发生。而且,发病仅限于直接接触部位,边缘清楚。造成药物性皮炎的药物有阿司匹林、磺精品文档:..(3)皮肤色素沉着:例如二***亚砜、丙烯***。:属于第Ⅳ型变态反应,(1)光毒性反应:即药物在日光下,形成有毒物质,如***丙嗪、荧光染料。损伤主要发生在表皮层。发病急、病程短、消退快。(2)光变态反应:药物在日光照射下,形成具有半抗原作用的物质;与皮肤组织蛋白质结合成致敏原,但再次接触日光时发生反应。例如,灰黄霉素和去甲金霉素。损伤主要发生在真皮层。发病有一定潜伏期,病程可反复发作。4、药物皮肤毒性的特殊类型①、超敏反应综合征②、氨苯砜综合征③、红人综合征④、经皮肤吸收的全身毒性⑤、?(1)血流丰富:睫状血管系统和视网膜血管系统(2)含有丰富的黑色素(3)含有多种转化酶,锌含量高(4)?(1)抗结核药乙***丁醇机制:与在脉络膜、视网膜和视神经的碳酸酐酶、乳酸脱氢酶和醇脱氢酶辅基中的锌螯合,导致代谢紊乱。(2)抗结核药异烟肼影响正常的维生素代谢,引起视神经炎和视神经萎缩的毒性作用,可以同时服用维生素B6以预防。。阿托品类散瞳药对闭角型青光眼或浅前房患者,点眼后可使眼压明显升高,有诱发青光眼急精品文档:..、特点和主要研究内容。(1)药物的特殊毒性包括致突变性、致癌性、生殖和发育毒性、依赖性。(2)特点是:周期长、发生率低、毒性反应大。(3)主要研究给药时间较长或在特殊条件下才会出现的发生率低但能造成严重后果的毒性反应。研究目的是通过评价新药是否具有致突变性、致癌性、生殖和发育毒性及潜在的依赖性,??(1)早胚期:药物在此期的毒性作用表现为胚胎死亡,引起流产。(在啮齿类动物表现为胚胎吸收),一般不引起畸形。(2)后胚期和胎儿期:药物在此期的毒性作用可造成组织、器官的结构和功能缺陷,以及死胎。表现为生长迟缓,神经、内分泌、免疫机能发育障碍,畸形,流产等。其中,引起畸形的最敏感阶段是胚胎的器官形成期(人类为怀孕前3个月),人类神经系统和生殖系统分化持续时间长,人类孕期3个月后致畸药仍可导致这两个系统的畸形,主要为功能受损。?精品文档:..精品文档(1)***品:主要指阿片类物质,广义上还包括卡因类、***类、合成***品(2)精神药物:精神药物是指直接作用于中枢神经系统,使之兴奋或抑制,连续使用能产生依赖性的药品。主要包括镇静催眠药、中枢***、抗焦虑药,以及具有致幻作用的物质等。(3)其他具有依赖性潜力的化学物质,主要为非麻醉性镇痛药。?(1)蓝斑核是最重要的阿片类身体依赖性的调控部位。阿片戒断症状发作时,蓝斑核的放电频率大幅度增强,向蓝斑核内注射阿片拮抗剂可诱发戒断症状,且比脑室内给药产生的戒断症状更严重。损毁蓝斑核可减轻阿片戒断症状。(2)兴奋性氨基酸系统。LC内去甲肾上腺素能(NA)神经元的高兴奋性、谷氨酸(GLu)水平增高与身体戒断症状表达之间具有密切联系。谷氨酸能使多巴***能神经元活动进一步增强,是引起“心理渴求感”的重要原因。(3)5-羟色***(5-HT)系统。许多研究证实,急、慢性接受吗啡的动物,5-HT合成增加,中枢5-HT水平增高。(4)GABA系统。巴比妥类药物身体依赖性明显:发热、体重下降、腹痛、腹泻、中枢兴奋甚至惊厥等。GABAA受体是巴比妥类药物的作用的靶受体,。(1)作为替代药的阿片受体激动剂代表药物为***、***。用维持时间长、成瘾性较低的阿片μ受体激动药来部分满足吸毒者的要求,然后将药量逐渐减少,使戒断症状逐渐消失(2)非阿片受体作用的药物:可乐定。机制:蓝斑核是中枢神经中去甲肾上腺素(NA)分布最密集的区域,产生的NA占大脑全部的70%左右。阿片类药物抑制蓝斑区的NA活性,从而引起α肾上腺素能受体数量增加。骤停使用阿片类物质则会出现NA释放增加,产生阿片类戒断综合征。可乐定作为α2受体激动剂,在突触前与α2受体结合使蓝斑核NA释放减少。可使得阿片类戒断综合征的大部分症状获得缓解。精品文档:..精品文档(3)阿片受体拮抗剂纳曲***、纳洛***,口服用于防止复吸机制:患者从长期对阿片类依赖的状态下骤然解脱出来后,由于神经内分泌系统功能不平衡,出现稽延性症状,如顽固性失眠、焦虑、周身疼痛等。稽延性症状是导致复吸的主要原因之一。(稽延性戒断症状:急性戒断症状消退以后,多数人通常仍然具有尚未恢复常态的主观感觉,主观上也遗留下不安、焦虑、疼痛与睡眠困难等症状)纳曲***作为阿片受体完全拮抗剂,对预防阿片类依赖者脱毒后的复吸具有肯定的辅助治疗作用。?①、皮肤用药的毒性研究包括皮肤用药的急毒、长期毒性试验、皮肤刺激性、皮肤吸收、皮肤过敏、皮肤光毒性等试验。②、眼睛用药刺激性试验。③、肌肉注射局部用药刺激性试验④、静脉给药局部刺激性试验⑤、滴鼻剂和吸入剂的毒性试验⑥、直肠、***?优良的临床前毒理研究包括急性毒性、长期毒性、特殊毒性和其他有关毒性试验。一、安全药理学试验:核心组合试验、追加和补充试验。核心组合试验研究受试药物对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统等重要生命功能的影响。追加是在对已有的临床试验结果产生怀疑后后追加的对上述系统的深入研究。补充是指除上述系统外其他系统功能的影响的研究。二、急性毒性试验:24H内一次或多次给予动物受试药物后观察所产生的毒性反应。三、长期毒性试验:连续给药14D后观察药物对动物的毒性反应。,药物毒性作用包括哪些类型,这些类型的含义和特点如何?①、变态反应。也称过敏反应,是非肽类药物作为半抗原与集体蛋白结合后,经过敏感化过程而发生的反应,常见于过敏体质病人。特点是反应性质与药物固有的效应以及所用剂量均无关,用药理拮抗药无效。精品文档:..精品文档②