线粒体DNA+8344A＞G突变导致线粒体遗传病的研究进展和防治策略.pdf

该【线粒体DNA+8344A＞G突变导致线粒体遗传病的研究进展和防治策略 】是由【玉柱儿】上传分享，文档一共【5】页，该文档可以免费在线阅读，需要了解更多关于【线粒体DNA+8344A＞G突变导致线粒体遗传病的研究进展和防治策略 】的内容，可以使用淘豆网的站内搜索功能，选择自己适合的文档，以下文字是截取该文章内的部分文字，如需要获得完整电子版，请下载此文档到您的设备，方便您编辑和打印。万方数据综述·线粒体槐涞防治策略致线粒体遗传病的研究进展和稀阭线粒体疾病是一组主要由线粒体的线粒体突变,能导致肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维线粒体疾病的方法,治疗通常以控制症状为主。近新思路。现就线粒体突变导致线粒体疾线粒体是一种广泛存在于真核细胞巾的半自主所,为细胞的生命活动提供能量,被称为细胞的“能獾囊糯镏剩襂。人类的且个全长的双链闭合环状分子,其各基因排沈凌超,王鑫,纪冬梅△琺蚝薉突变导致线粒体蛋白质合成减少、呼吸链损伤的疾病,目前发病率约为。线粒体赖氨酸基因中第坏闵系耐槐涫且恢趾奔综合征在内的一系列疾病。目前尚无根治年来,学者们着力于寻找治疗和预防线粒体疾病的病的机制、特征和治疗方式进行综述。吡L迥闚细胞器,是细胞进行生物氧化与能量转换的主要场量工厂”。与其他细胞器不同,线粒体拥有独立于核【摘要】线粒体琺槐浠岬贾乱院粑词芩鹞L卣鞯囊幌盗邢吡L寮病,这类疾病以发病早、难治愈、母系遗传为特点。线粒体赖氨酸基因中第坏愕耐槐浠岬贾嗦氲鞍椎姆爰跎伲迥芰抗┯Σ蛔悖贾录≌舐涡择拆锇槠扑楹煜宋琈酆险鳎现氐募≌舐巍Ⅰ拆锓⒆鳌⒐布檬У鞯戎⒆矗硪恢痔卣性病变是颈后及上背部多发对称性脂肪瘤病琈T谒兄虏⌒詍突变中,突变约%;」獭D壳酆险魅狈μ囟ǖ闹瘟品绞健;诟ㄖ臣际醯呐咛ブ踩肭耙糯д锒虾拖吡L逯没患际跤型为治疗此类线粒体遗传病的新方法,但其安全性和有效性仍需进一步验证。【关键词】吡L澹换颍吡L澹煌槐洌幌吡L寮膊。籑综合征;植入前诊断;线粒体置换【】【】琺;琺;;国际生殖健康/计划生育杂志年碌淼期·,猰簀甧.,.,:基金项目:困家闩然科学基金作者单位:合肥,安徽医科大学第一附属医院通信作者:纪冬梅,猰笮U/.,縄.,:甦——甅,..騩甎ィ甆..瑃甈.;;,,琋瓼,万方数据被证实与人类疾病具有相关眭@⒑妥渲醒⒆列紧密,无内含子,编码全部种与呼吸链复合物有关的蛋白以及謗謙的复制正常情况下一个生物体内所有肿佣加是线粒体疾病共同的特点,当细胞内突变的线粒体达到一定的数量时,会引起呼吸链损伤,机体能量供体疾病的产生,这种只有异质性到达一定的阈值才卵中的线粒体几乎全部来自于卵母细胞,女儿会将从母亲遗传的突变体传递给下一代,父方的难以遗传给后代。人体卵细胞中约含有万个分裂或减数分裂后,突变的⒉话凑障嗤壤同的人之问以及同一个人不同的器官中具有不同的导致了子代个体问显著的差异,甚至单卵双胎子代也会有不同的表型。目前,已有嘀窒吡L寤的翻译并诱发线粒体的自噬【,使翻译产物合成减少,复合体透春咸澧舻墓δ芙档蚚,最终导致线粒体氧化磷酸化发生障碍,机体能量供应不足,从而引起的疾病特征是具有相对一致的基因型和广泛的表型,携带同一突变的不同个体或是同一患者的不同脏病、偏头痛、认知障碍、糖尿病、乳酸酸中毒、神经很大,即使拥有相同异质性水平的患者也可能出现从单个症状性肌无力到多器官受累的各种症状。突变在人群中主要引起酆险鳎种母系遗传的综合征性线粒体疾病,通常南等发现了第一个引起酆险鞯膍变异,即突变。研究表明,与正常患者相比,琑礁撸吡L迥さ缥桓蚚命陋<≌舐伪蝗衔S牒旒∠宋∠喙兀1硐治R挛是线粒体疾病的一种非常罕见的临床表现,意大也是酆险鱆义别于其他线粒体疾病的特征受自身基因组和核基因组的双重调控,与细胞周期同步进行?。与核基因不同,姆肿尤鄙僮榈白保护和完整的薷聪低常页て诒┞队谧阅基之巾,所以耐槐渎始ǜ摺是均一同质的,而当⑸阃槐洹⒓罨笔А片段丢失等突变时,同一细胞或同一组织会同时存在野生型和突变型两种匆熘省啊R熘市应不足从而引起器官或组织功能的异常,导致线粒引起疾病的效应被称作你兄敌вJ芫诼炎臃⑸脑缙冢琺的数目会剧减到鲆韵隆U庵致涯赶赴纬善趍数量锐减的现象是的遗传瓶颈效应。此外,细胞有丝遗传给子代,子代细胞中的异质性能够增加或减少,产生相应的表型,称为复制分离。不同的变具有不同的遗传瓶颈,同一致病性的诓遗传瓶颈。囊糯烤薄⒏粗品掷胗胨婊ǖ琈,突变能引起酆险鱗,.—称取突变引起线粒体疾病的机制与特征坏闶粲诒嗦胂吡L謇蛋彼的基因,当该位点上的腺嘌呤,突变为鸟嘌呤,时,会影响嗦氲鞍引发一系列肌肉神经系统疾病。.槐渌组织也会有不同的临床表现。主要临床特征包括肌阵挛、癫痫发作及共济失调。其他特征包括运动不耐受、脂肪增多、上睑下垂、肌肉疼痛、听力损失、心病变和肌酸激酶升高等?。但疾病的发展速度区别肌肉和神经系统病变肌肉和神经系统是受到突变影响最主要的系统,也是综合征的主要发病部位。根据流行病学报道,该突变产生的酆险骰颊咴颊既ú縈综合征患者的%~%。该病通常在儿童期或成年早期开始发病,病程持续多年。成年患者通常疾病进展缓慢。但在某些病例中,尤其是青少年患者的病程可能进展迅速并导致死亡【啊综合征是一变异和罕见的核湟焖贾隆辏琒酆险骰颊叩某上宋赴硐殖雒飨缘牟理生理改变,细胞体积更大,活性氧酆险鞯牡湫椭⒆词邱拆铩⒐布檬У鳌肌肉阵发性痉挛,肌肉组织活检能见到特征性的破碎红纤维。肌肉受累常表现为运动不耐受、肌张力下降和乳酸酸中毒等。早期改变发生在骨盆和大腿水平,其次是小腿。在骨盆水平,最常累及的是臀大肌,其次是臀中肌和小肌。在大腿水平,早期累及股二头肌和大收肌。在小腿水平,主要是比目鱼肌受损。肌肉受累一般对称,以进行性萎缩和脂肪浸润为特征。晚期逐渐累及全身,严重者可累及呼吸肌或心肌,需要长期使用通气支持和起搏器来维持生块或多块肌肉突发的无节律性痉挛。肌肉阵发性痉利吡L寮膊』⑸≌舐危性表现【·国际生殖健康/计划生育杂志年月第卷第贘—,疐,,琋万方数据病多局限于身体的巾轴区,反映棕色脂肪的分布。棕色脂肪是体温调节所必需的,并依赖于线粒体氧化磷酸化途径巾的解耦联蛋白琔。这一途径与棕色脂肪正常的脂肪分解作用有关,当突变时,线粒体的氧化磷酸化表型有关,如亚急性坏死性脑脊髓病,,具体的发病机制还有待进一步研人群分布根据流行病学研究,在所有致病性和人种的差异,该突变在不同人群中的发病率略有这一比例分别为%和%鳎猛槐湓例酆险鞯姆⒉°兄瞪形赐骋弧MǔG榭鱿拢临床症状与血液中的熘市怨亓2淮螅爰肉中熘市杂幸欢ü亓!H缍沾簟⒐布在肌肉中的异质性水平高于血液、尿路上皮和口腔常程度或症状的严重程度无关。同样,在异质性水相关性脚4送猓嘶蛐奘我部赡苡跋煜吡L寮膊饰的作用。女糯允由窬〔。由于目前对于酆险鞣⒉〉姆肿踊所以酆险骰蚱渌爰≌舐务拆锵喙氐南粒体脑肌病尚无特效疗法。治疗通常以控制症状为使用左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙***、吡拉西坦和苯二氮革类药物控制症状校缙诮逃С挚梢匀繁线粒体疾病患儿充分发挥其潜力,可能会对以后的认知困难提供保护作用。此外,有学者仍致力于通尽管母系遗传的线粒体疾病没有治愈的方法,但有生育需求的线粒体疾病患者可尝试通过辅助生殖技术干预线粒体遗传病。胚胎植入前遗传学诊断受精的胚胎中取一到数个细胞或者取卵细胞的第一极体在种植前进行基因分析,能有效降低新生儿患遗传病的风险俊6嗍匝楸砻鳎一细胞期,卵裂胎进行移植,能显著提升健康婴儿出生的比例,当前的难点在于寻找合适移植的胚胎『=昀矗д呋于荟萃分析构建预测虏》缦盏耐臣蒲型,初步确立了部分常见致病性槐涞姆⒉对于多数线粒体疾病,学者们还未找到适合该位点针对上述问题,一项新的技术应运而生——线粒体置换技术,,多见于颈后及上背部。该功能发生障碍,摄取的游离脂肪酸减少,导致脂肪堆积,形成脂肪瘤。研究表明,酆险飨喙氐颊叨嘣旰蠓⒄刮6喾⑿远猿菩灾嵝灾瘤。在合并腗综合征家系中,难现程度与槐涞囊熘市运健⒁其他征騇综合征的神经学特征无关【除此之外,.槐浠箍赡苡肫渌俅异质性较高,年少起病且预后较差【】。此外,年疢/氐酆险鞯牟±没颊呦后出现了运动耐力差、偏侧视野缺损、行走不稳、意向性震颤、四肢肌肉阵发性痉挛和意识障碍等症状,血液中能检测到异质性为%且未发现究与探索。.槐涞娜巳悍植技***⒉√卣槐渲校琀突变约占S捎诘厍不同。一项研究发现,突变约占澳大利亚居民全部线粒体突变的ネ臸,%~ィ失调及肌阵挛等症状在血液异质性为%以上的患者巾更易发生。但也有研究表明,突变黏膜,肌肉是检测和定量赖氨酸突变负荷最可靠的组织。但是肌肉的异质性水平与活检的形态异平与肌肉或中枢神经系统受累的表型之问也未发现的表现,,还受到冈素可能共同参与了突变的致病过程,突变的治疗和预防仍知之甚少,特别是那些受影响最严重的细胞类型,主】,肌阵挛可用左乙拉西坦、***硝西泮或唑尼沙***控制,乳酸酸中毒可以用碳酸氢盐控制,癫痫患者可过不同治疗方法改善槐涞贾碌腗综合征患者的临床症状,如自噬刺激妥B甲榱品闯。琍ü犹逋球之问的异质性几乎没有变化,因止突变的ǔT谑芫ê蟮牡天或第卵裂期校对一或两个卵裂球进行采样,选择较低异质性的胚阈值,如的症状阈值为.%闭。此外,囊胚移植的突变阈值,选择高异质性的胚胎就失去了囊庖澹鸵熘市缘呐咛ゲ唤瞿岩曰竦茫前的体外受精技术还无法完全保证植人的成功率。国际生殖健康/计划生育杂志年碌淼期·疐,,琋万方数据止,可用于预防线粒体疾病的生殖遗传技术包括细胞核移植技术和细胞质移植技术J匝橹な担吡体置换能显著降低子代的异质性,虽然这项技术尚线粒体突变能够引发酆征和其他线粒体遗传病,酆险鞯牧俅脖硐因人而异,主要是肌阵挛、癫痫和共济失调。目前主需求的酆险骰颊撸梢栽谏趁耪锝猩无异质性或低异质性的胚胎进行移植,获得健康的子代。目前线粒体置换技术已被证实能显著降低胚临床试验来确保该技术的安全性和有效性。体,从根本上阻断线粒体疾病的遗传网。到目前为处在发展中,但已经展示了其巨大的优越性,具有良好的应用前景。嵊要的治疗方法是控制症状和提前干预。对于有生育育咨询,通过际跫觳馑衽咛サ囊熘市裕≡胎的异质性,但这项技术还在起步阶段,需要更多的·国际生殖健康/计划生育杂志年月第卷第贘参考文献疭—.畇...瓽:.産.,.痡.,狹.:.痡..瓹:.,,...../,赵旭彤,谢志颖,┐笱аП医学版『,.:..甋,,.甈,,—甦:./:—.『【叩】:.:.痡....甀:—.痠甁,,:甦:..,—甦:./””..—甦:./..疐,,琋,琒.:..:,:.痜...,痗..:,,—./痝琍甧—./————,,琙琋——篊琒甅:,,——琕狦.—琘琓—琒珼.”””/—.—:,琣琈,.—琣,猻—万方数据际生殖健康计划生育杂志,,—甦:./叭叭国际生殖健康/计划生育杂志年碌淼期,.,甶..,—甦:.甿.·..李天杰,,,:—.....崭蹇谄冢疚谋嗉趿誡瓵琎—甦:衴疘禡,『琖甁:甦:./.【:.瓸,,【,:甦:./∥,狹,,:.痡篔瓵.,:.痑..甦:./,,—.:甦:./—疐,,琋,珺,.,,甦:./.—琄...,琇甌痓/.琇.”猲眎畒,—.痵—粃.,.猻甅猘,珼琓:痵—..:猧—,.—,,—.—..琒琂